最近看到北京大學人民醫院婦產科楊欣教授關於絕經後女性使用雌激素利弊的綜述文章，感覺很有價值，特此推薦給大家。因為文章通俗易懂，就不再贅述，請大家閱讀。

關於《中國女性心血管疾病預防專家共識》中絕經激素治療對心血管疾病影響的反饋

楊欣 穆玉蘭 鬱琦 代表中華醫學會婦產科學分會絕經學組

《中華內科雜誌》編輯部： 由於女性心血管疾病與絕經關係密切，我們學組對相 關指導性檔案一直很重視。貴刊 2017 年第 6 期 472-476 頁 發表了《中國女性心血管疾病預防專家共識》，拜讀之後，深 感獲益匪淺；但該共識在第一部分中對於絕經和絕經激素 治療與女性心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的關係 有這樣的描述“：絕經是女性獨有的 CVD 危險因素。心臟與 雌/孕 激 素 替 代 治 療 研 究（hear‘t and estrogen / progestin replacement study，HERS）提示，絕經期女性使用雌激素增加 血栓栓塞的風險。雌激素治療 1 年內發生靜脈血栓的風險 增加。婦女健康行動（women′s health initiative，WHI）為健 康女性絕經期后冠心病一級預防的大規模隨機對照研究， 結果顯示雌激素替代治療增加 CVD 風險，使乳腺癌發病率 增加。英國研究顯示，口服雌激素增加卒中風險，而使用雌 二醇透皮貼不增加卒中風險。”文中提到的 WHI 和 HERS 研 究目前已有新的評價，關於絕經管理和絕經激素治療（menopause related hormone therapy，MHT）也有新的研究結果問世，本著深入探討，共同發展的原則，特將現有的證據 加以總結，供編輯部、作者和讀者參考。

一、絕經激素治療與心血管疾病

絕經對包括心血管疾病在內的女性健康的多個層面產 生負面影響，絕經後婦女體內脂肪從女性型分佈轉變為男 性型分佈，糖耐量降低、血脂異常、血壓升高、血管內皮功能 異常等。動物試驗和觀察性研究資料強烈支援 MHT 對心 血管系統有益，而 2002 年 7 月 WHI 的結果［1］並不支援 MHT 有利於心血管疾病的預防，相反卻有不利傾向。如何解讀 MHT 對 CVD 的影響？

1。 絕經激素治療對 CVD 的一級預防試驗：在早期大量 的觀察性研究中，最著名的是“護士健康研究（nurses’ health study， NHS）”。NHS 開始於 1976 年，當時對 121 700 例 30~ 55 歲的女護士絕經後 MHT 情況進行了調查。1985 年首次 報道了其研究結果，並於 1991、1996 及 2000 年多次報道隨 訪結果，提示絕經後婦女接受 MHT 者與未接受 MHT 者相 比，冠心病風險下降（約 40%），這種保護作用在既往無心臟 病史者似乎更明顯。總體來說，按年齡及主要 CVD 危險因

素進行校正後，正在接受 MHT 者主要冠狀動脈疾患的相對 危 險 度（relative risk， RR）為 0。61（95%CI 0。52~0。71）。 但 長 期接受雌激素補充者獲得的心臟保護作用不如短期使用者明顯，使用雌激素時間不足 2 年者冠心病 RR 為 0。40（95% CI 0。21~0。80），而使用 10 年以上者 RR 為 0。74（95% CI 0。59~ 0。91）［2-3］。

WHI 研究［1］是以 MHT 對冠心病一級預防的作用為主要 研究目的，是評價絕經後婦女長期聯合應用 MHT 的療效-危 險比為目的的大規模前瞻性隨機雙盲對照臨床研究，該研 究在 1993—1998 年間共入選了 16 608 例 50 到 79 歲美國絕 經婦女，平均年齡 63。3 歲，曾患心肌梗死或血運重建術等的 患者不到全部病例的 3%。該試驗原定隨訪 8 年，在平均隨 訪 5。2 年後，因安全問題提前終止。研究結果顯示，與安慰 劑組相比，結合雌激素（CEE）0。625mg/d 和醋酸甲羥孕酮

（medroxy progesterone acetate， MPA）2。5mg/d 的冠心病和卒 中 的 RR 分 別 為 1。29（95% CI 1。02~1。82）和 1。41（95% CI 1。07~1。85），而肺栓塞的 RR 為 2。13（95% CI 1。30~3。26），因而 在最初發表的文章中否定了既往將 MHT 作為絕經後女性 心血管疾病一級預防的概念。但隨後，有大量學者對 WHI 研究進行了再分析，發現了諸多對結果產生本質影響的問 題，如WHI研究設計存在的問題（患者開始接受MHT的平 均年齡為 63 歲，多是絕經後 10 年以上女性，同時存在高失 訪率和藥物單一等問題），未嚴格控制好MHT的適應證而 造成結論不當，鑑於此，目前公認的觀點是，該研究不能作 為準確評估 CVD 的一級預防作用。

2002 年我國婦科內分泌專家組反應迅速，認為研究組 婦女的 CVD 和乳腺癌發生的風險，不能代表整個絕經後婦 女人群的疾病發生風險［4］。國際絕經協會（International Menopause Society，IMS）於 2007 年 3 月發表了關於 MHT 建 議：MHT 在圍絕經期（謂之“時間窗”）開始應用並長期使用， 具有心血管保護作用［5］。

薈萃分析顯示，雌激素對 CVD 的影響與 MHT 啟動患者 的年齡和絕經時間有關，婦女在絕經後短期內開始進行 MHT 可以明顯降低冠心病發生的風險，單獨使用雌激素時 RR=0。66（95%CI 0。54~0。80），使用雌激素加孕激素時 RR= 0。72（95%CI 0。56~0。92）。在絕經後 10 年以上開始給予治療 的婦女中，單獨使用雌激素 RR=0。87（95%CI 0。69~1。10），使 用雌孕激素的 RR=0。90（95%CI 0。62~1。29）。在年齡>60 歲 的婦女開始使用激素替代，冠心病發生的 RR=1。07，95%CI 0。65~1。78）［6］。

2012 年丹麥骨質疏鬆症預防研究（Danish osteoporosis prevention study，DOPS）進一步提示在時間窗內啟動 MHT 並長期應用可有效改善 CVD 結局。DOPS 是一項在丹麥進 行的多中心開放隨機對照試驗。納入 45~58 歲停經 3~24 個 月或有絕經相關症狀伴血卵泡刺激素（FSH）升高的有子宮 婦女，或 45~52 歲伴血 FSH 升高的無子宮婦女。該研究 MHT 研究期限長，其中隨機對照部分已經長達 10 年，隨診 長達 16 年，結果顯示 MHT 顯著減少了上述婦女的總體死 亡，心肌梗死和充血性心力衰竭的死亡率和住院率均顯著 降低，同時並不增加乳腺癌或卒中發生率［7］。

2。MHT 對 CVD 的二級預防研究：HERS ［8］是一個較大的 冠心病與 MHT 的隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗。研究 選取了已確診冠心病，平均年齡 66。7 歲（平均絕經 18 年）的 2 763 例絕經後婦女為研究物件。旨在研究女性冠心病患 者聯合應用 CEE 0。625mg/d 和 MPA 2。5mg/d 預防心血管病 的效果。研究結果顯示，雖然 MHT 對脂代謝有一定益處， 但與安慰劑組差異無統計學意義。在治療的第一年 MHT 組主要心血管事件（非致死性心肌梗死+心血管病死亡）發 生率明顯高於安慰劑組，此後兩組間相對危險度呈下降趨 勢，在治療的第 3~5 年 MHT 組心血管事件發生率低於安慰 劑組。結論是冠心病患者使用 MHT 早期對病情不利，後期 可能有利。

MHT 開始的時機影響其心血管效應，即“時機假說” （timing hypothesis）或“視窗期”［9］，應用 MHT 應從絕經早期開 始，MHT 在改善絕經相關症狀、提高生活質量的同時，可帶 來心血管方面的益處。IMS 2016 年提出 60 歲以前的婦女 及早啟動激素補充治療可以減低 CVD 和全因死亡率。建議 年齡小於 60 歲的女性可以透過 MHT 實現 CVD 的一級預 防 ［10］。即在最佳時間選擇最佳方法（包括最低有效劑量）， 可使治療的風險最小化，獲益最大化，即使在絕經 10 年內 應用仍然受益［11］。

二、MHT 與乳腺癌

WHI 的資料顯示，單用雌激素組使用 CEE 達 7 年不會 增加乳腺癌發生危險，甚至稍有下降。CEE 加孕激素組，即 使採用的是 MPA 這樣對乳腺不利的孕激素，在治療的最初 5~7 年內未明顯增加乳腺癌風險，使用 5 年後，乳腺癌的風 險也僅有罕見級別的風險增加［1］。中國指南［12］及 2016 年英 國國家衛生與臨床最佳化研究所指南（NICE 指南）［13］中明確指 出單用雌激素的補充治療與乳腺癌的風險變化無明顯相 關，雌激素加孕激素可能與乳腺癌的風險增加有關。目前 有限的證據表明，天然黃體酮、地屈孕酮、屈螺酮和 7-甲基 異炔諾酮（替勃龍）應具有一定的乳腺安全性，替勃龍可能 比經典的雌-孕激素治療時乳腺癌風險低，尚需更多的資料 評估不同型別、劑量和給藥途徑的雌激素、孕激素和雄激素 對乳腺癌發病率的影響。MHT 可能導致乳腺癌的風險與不 良生活方式（如久坐不動、肥胖、飲酒等）導致的乳腺癌風險 相似或更低。根據目前的研究結果，可以透過最佳化藥物組 合，使得 MHT 的乳腺癌風險最小化。

三、MHT 總體利弊關係

綜合評價目前的最新研究結果，MHT 與 CVD、乳腺癌 的關係逐漸清晰，MHT 的整體利弊關係中，利大於弊的結論 十分明確。由於 2002 年 WHI 的調查者對其結果的過度解 釋和誤讀，使更年期女性和醫務工作者認為激素治療風險 大於獲益，已經損害了更年期女性的健康和幸福［14］。2017 年 WHI 後續研究結果顯示，18 年的隨訪期間絕經後婦女中 使用激素治療 5~7 年與全因死亡風險及心血管或癌症死 亡風險沒有關聯，包括 CVD 和乳腺癌的風險。WHI 後 18 年 研究歷程提示，MHT 和心血管疾病風險的相關性受到諸多 因素的影響，其中，絕經年齡和 MHT 啟動的時間尤為關鍵， 而早期 MHT 能阻止女性動脈血管脂肪斑塊的形成，如果 MHT 啟動時機過晚，血管動脈粥樣硬化斑塊已經形成，雌激素會使斑塊破裂，觸發血管阻塞和心臟病突發事件［15-16］。