近年來，以細胞因子、受體和訊號分子為治療靶點的靶向生物製劑發展迅猛，當前全球自身免疫性疾病（下簡稱“自免”）藥物市場中，TNF-α抑制劑銷售額仍位居前列，但已過峰值，未來將持續萎縮。JAK、IL-12/23、 IL-17、IL-4/13等新靶點藥物市場規模加速放量，將實現持續增長。此外，OX40等新興靶點在自免藥物在研管線版圖裡佔據一席之地，並逐漸顯山露水。
興業證券預測，全球自免藥物市場將由2019年的1169億美元增至2030年的1638億美元，且生物藥的市場份額將繼續擴大，達到80%以上。中國的自免藥物市場增長率顯著高於全球，整體市場規模將從2019年的24億美元增至2030年的241億美元，其中生物藥市場預期將從5億美元增至166億美元。
OX40: 自免領域的新星
OX40又名CD134，是腫瘤壞死因子受體超家族成員4（TNFRSF4），主要在活化的T細胞上表達，其配體為OX40L。此靶點研發熱度最初集中在腫瘤中，主要開發的是OX40激動劑。因為OX40訊號的傳導可以促進常規CD4+和CD8+T細胞存活，增加細胞因子如IL-2、IL-4、IL-5的表達，增強腫瘤特異性效應T細胞免疫反應，並在抗原攻擊後增加腫瘤特異性記憶T細胞的生成，從而起到殺傷腫瘤細胞的作用。
與此相反，阻斷OX40與其配體OX40L的結合，可改善自身抗原特異性T細胞反應並降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，OX40/OX40L拮抗劑/抑制劑對於以病理性T細胞為驅動因素的自身免疫性疾病具有治療潛力，目前已有多個相關專案正在研發中。
OX40有望彌補前代產品的不足。與現有自免領域靶向藥物相比，OX40拮抗劑在機制上具有顯著差異：一是廣譜性，可以廣泛地抑制多種疾病相關訊號通路，從而能在多種適應症中體現療效；二是永續性，可以抑制記憶T細胞，從而在停藥後病人還能持續應答。
首先是廣譜性：以特應性皮炎（AD）的治療為例，dupilumab是靶向藥物的代表，2021年的全球市場銷售額為52億歐元。dupilumab直接靶向AD中驅動因素Th2細胞因子和多種炎症細胞內的訊號通路，改善了AD的臨床治療格局。
而OX40機制的不同之處在於，它並未直接掐斷炎症效應分子和效應細胞的作用，而是透過調節異常活化的病理性T細胞的增殖、活化、記憶形成，抑制了Th1/Th2/Th17/Th22等多種T細胞介導炎症應答的起始和放大，因此具有作用範圍廣、扼制源頭炎症應答的優點。
資料來源|創響
由於OX40同時作用於多種活化T細胞，因此靶向OX40在治療特異性皮炎、斑禿、類風溼關節炎、銀屑病關節炎、移植物抗宿主病、哮喘等諸多適應症均具有潛力。
其次是永續性：經多個臨床試驗和候選藥驗證，OX40拮抗劑的療效具有永續性。在rocatinlimab、telazorlimab和KY1005的研究中，大多數AD患者在停藥4個月至半年後仍能維持較好的治療效果。這提示阻斷OX40通路具有持續改善疾病症狀的效果，這對於長期生活質量不佳的輕度、中度自免患者來說可能更加適用。
藍海市場與鉅額交易
去年，協和麒麟宣佈其在研產品KHK4083（rocatinlimab）治療中度至重度特應性皮炎成人患者的II期研究達到主要終點。根據clinicaltrials。gov網站，KHK4083用於AD的II期臨床結果顯示，在第16周時，300mg劑量組的患者溼疹面積嚴重程度指數（EASI評分）與基線相比降低了61。07%（安慰劑組為15。01%），展現了顯著的有效性。
特應性皮炎適應症領域已經拉開最激烈的研發競爭大戰，據弗若斯特沙利文的資料顯示，全球和中國的特應性皮炎市場份額將於2030年分別達到234億美元和43億美元，市場潛力仍然巨大。
也正因此，製藥巨頭們也紛紛佈局OX40領域，近兩年內就有兩個鉅額交易。
KY1005作用於OX40L靶點，也是一款OX40/OX40L通路拮抗劑，由英國生物技術公司Kymab開發，2021年1月，賽諾菲以14。5億美元收購Kymab，進而獲得了KY1005。
KHK4083由協和麒麟發現，2021年6月1日，安進以4億美元首付款和8。5億美元的里程碑付款，以及未來銷售的特許權使用費獲得KHK4083在除日本外全球市場的研發、生產和商業化權益。
雖然市場頗具吸引力，但開發一款OX40拮抗劑要面臨的挑戰也不小。作為TNFR超家族成員，OX40靶點抗體天然自帶風險，這類抗體如果引起靶點交聯，會短時內極大的啟用T細胞，引起細胞因子釋放綜合徵，嚴重時危及生命。因此，如何保證篩選到的是一款具有阻斷活性而非激動活性的抗體、如何降低其體內交聯風險、如何開展試驗對風險進行充分評估等，都是確保OX40拮抗劑未來長期安全性的重點與難點。
OX40拮抗劑全球競爭格局
由於產品開發的難度大，據智慧芽資料庫顯示，全球處於臨床研究階段的OX40/OX40L阻斷劑單抗品種僅有4款，尚無任何一款上市。其中，國內研發進展最快的拮抗劑為創響生物（Inmagene Biopharmaceuticals）的IMG-007，它能阻斷OX40受體且不具有抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）。
IMG-007是一款靶向OX40的新型拮抗性單克隆抗體，由創響生物從藥物候選階段進行臨床前開發和臨床試驗開發。臨床前研究結果表明，IMG-007能夠以較高的親和力與人OX40結合，從而高效阻斷其與配體OX40L的結合，這種阻斷作用可以有效降低OX40依賴性下游訊號傳導和T細胞釋放的細胞因子。透過選擇關閉OX40+T細胞功能，IMG-007有可能為病理性OX40+T細胞介導的多種免疫性疾病提供治療方案。
IMG-007目前正在完成全球I期臨床研究，是國內第一個也是目前唯一一個臨床階段的OX40拮抗劑。
IMG-007及其他同類在研產品的特點
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注：Amgen的KHK4083採用POTELLIGENT技術平臺去除抗體Fc端糖鏈中的巖藻糖，極大地增強與FcγRIIIA的親和力，增強ADCC功能。1,2 Glenmark的GBR830為人源化的IgG1，具有典型單抗的Fc親和力與ADCC功能。3 Sanofi的KY1005為IgG4亞型，其Fc親和力與ADCC功能均減弱。4創響生物的IMG-007降低了其ADCC功能。5對於細胞表面靶點，Fc結合介導的ADCC、ADCP、CDC活性可能帶來安全風險，活性越強風險越大。6
與同類在研品種相比，IMG-007的差異性體現在分子設計和臨床開發策略上。
在
分子設計
方面：
第一，IMG-007阻斷的是受體，而非配體。OX40主要表達在活化T細胞上，其配體OX40L則更廣泛地表達在多種免疫細胞（尤其是APC細胞）及非免疫細胞上。因此，OX40靶點更易在外周血中被抗體結合阻斷，且靶向OX40的抗體也與APC細胞接觸地更少，可能能夠減少免疫原性的產生。
第二，IMG-007消除了對靶細胞的殺傷功能，提高了長期用藥的潛在安全性。OX40除了主要表達在活化的CD4 和CD8 T細胞上，同時也被發現表達在活化的Treg細胞、NKT細胞、NK細胞和中性粒細胞上。創響生物透過抗體工程技術大大降低了IMG-007的Fcγ受體的結合能力，這不僅可以減少體內交聯風險，減少效應細胞的活化和細胞因子分泌，同時去除包括ADCC在內的Fc效應功能，避免了長期清除OX40表達的靶細胞，從而提升安全性，這對於需要長期用藥的炎症/自免系統疾病尤為關鍵。
OX40領域的部分臨床試驗表明，僅僅依靠阻斷OX40通路就可以實現顯著療效，並在停藥後持久起效。分子的ADCC功能過強對於是否能增強藥效尚未可知，可能反而會使患者發熱、寒顫、頭痛、噁心等不良反應增多。
IMG-007去除ADCC功能這個設計的好處已間接被KY1005的資料佐證。KY1005只通過結合OX40L阻斷OX40通路，並不殺傷病人的活化T細胞。其用於中度至重度AD患者的IIa 期試驗結果顯示，低劑量組的EASI評分較基線評分改善了80。1%，而安慰劑組為49。4%，療效不錯；安全性方面，低劑量組的TEAEs發生率為34。4%，安慰劑組為31%，差異不大。
在
臨床開發策略
方面：
由於AD適應症已獲得臨床上的概念驗證，因此創響選擇先從AD入手快速完成臨床概念驗證，並指導下一步適應症的拓展。同時，公司系統評估了多種相關適應症，將在有巨大臨床未滿足需求的適應症上繼續推進，力爭成為全球first-in-class的生物藥。
IMG-007目前是中國第一個進入臨床階段的OX40/OX40L拮抗型抗體藥物。它有望成為潛在的同類最優產品，且讓我們期待更多的臨床研究資料出爐。
參考來源（上下滑動檢視）
：
1。 https：//www。amgen。com/newsroom/press-releases/2021/06/amgen-and-kyowa-kirin-to-jointly-develop-and-commercialize-khk4083-a-phase-3ready-potential-firstinclass-treatment-for-atopic-dermatitis
2。 Liu R， Oldham R J， Teal E， et al。 Fc-engineering for modulated effector functions—improving antibodies for cancer treatment［J］。 Antibodies， 2020， 9（4）： 64。
3。https：//glenmarkpharma-us。com/wp-content/uploads/GBR-830_Preclin-Char_IID-2018_FINAL。pdf
4。 Saghari M， Gal P， Gilbert S， et al。 OX40L Inhibition Suppresses KLH‐driven Immune Responses in Healthy Volunteers： A Randomized Controlled Trial Demonstrating Proof‐of‐Pharmacology for KY1005［J］。 Clinical Pharmacology & Therapeutics， 2022， 111（5）： 1121-1132。
5。https：//www。inmagenebio。com/cn/zokibep。html？id=8e23e8a5-1e25-4e42-bbce-65c4e57927ce
6。 Strohl W R。 Optimization of Fc-mediated effector functions of monoclonal antibodies［J］。 Current opinion in biotechnology， 2009， 20（6）： 685-691。
總第1766期