阿爾茨海默病和朊病毒樣疾病中腸道微生物群對神經炎症的調節
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神經炎症的有害屬性涉及神經膠質的異常和不受控制的啟用，以及白細胞對 CNS 中蛋白質聚集和積累的反應，是引發神經炎症的主要機制。雖然中樞神經系統區域性的過程可能會引發神經退行性疾病，但全身穩態的存在或失調也可以分別改善或惡化中樞神經系統的病理。系統穩態的一個基本組成部分是腸道微生物群，它透過微生物代謝產物的產生、外周神經系統和色氨酸代謝的調節與中樞神經系統進行交流。
生態失調或共生和致病性腸道細菌之間的失衡可以促進中樞神經系統病變。相反，適當調節和平衡的微生物組支援中樞神經系統穩態，並降低致病性神經炎症的發生率和程度。
1。腸道微生物群和神經炎症
神經炎症被定義為“將神經免疫細胞啟用為促炎狀態”，並且與幾乎所有神經退行性疾病的發病機制有關。它可以發生在大腦和脊髓中，在許多情況下，尚不清楚特定的神經退行性疾病是否會引發神經炎症和/或神經炎症是否是該疾病發病機制的關鍵因素。介導神經炎症的兩種主要細胞型別是小膠質細胞和星形膠質細胞，它們產生細胞因子、趨化因子和活性氧，從而引起區域性炎症並透過 BBB 招募外周免疫細胞。小膠質細胞本質上是大腦的常駐巨噬細胞，並執行穩態功能，例如突觸修剪以及免疫監視和吞噬作用。與外周血單核細胞不同，小膠質細胞具有擴充套件的過程，使它們能夠持續觀察其微環境並與神經元突觸建立聯絡。
神經活性腸道微生物到達中樞神經系統的潛在途徑
細胞因子和促炎因子在對中樞神經系統 （CNS） 造成短期威脅的情況下是有益的，產生持續觸發因素的神經退行性疾病會導致不受控制的小膠質細胞啟用，從而導致對中樞神經系統的廣泛損害。在穩態條件下，星形膠質細胞在中樞神經系統內執行多種有益功能，包括向神經元提供生長因子、調節突觸形成和可塑性以及調節細胞外液的組成。在病理條件下，它們透過釋放細胞因子和趨化因子參與啟用適應性免疫反應。
神經炎症的病因多種多樣，包括感染、創傷性腦損傷 （TBI）、有毒代謝物的積累、自身免疫和蛋白病種子聚集。在由微血管疾病或 TBI 引起的區域性缺血的情況下，受損或垂死細胞釋放的 ATP 被小膠質細胞上的嘌呤能受體感知，導致小膠質細胞啟用。另一方面，感染和致病性蛋白質聚集透過釋放或呈遞觸發小膠質細胞 TLR 的 PAMP（感染）和 DAMP（蛋白質聚集體）來觸發小膠質細胞活化。活化的小膠質細胞釋放活性氧 （ROS）、活性氮 （RNS）、穀氨酸鹽、區域性活性細胞因子和外周活性趨化因子。
ROS、RNS 和穀氨酸大量具有神經毒性，因此會導致區域性組織損傷。它們還與促炎細胞因子一起，透過啟用鄰近的小膠質細胞和星形膠質細胞，導致中樞神經系統內炎症的傳播。這些促炎介質還負責改變 BBB 通透性，這樣趨化因子和炎症趨化劑可以將額外的外周免疫細胞募集到中樞神經系統。慢性神經炎症發作的關鍵共同點是長期暴露於炎症刺激，導致中樞神經系統先天免疫失調。炎症反應最初旨在限制感染的傳播並減少由細胞碎片和/或錯誤摺疊的蛋白質聚集體構成的威脅，通常受到抵抗炎症和恢復體內平衡的耐受性元素的抑制。
2。 阿爾茨海默病與腦腸軸
AD 的可能致病機制是致病性 Aβ 肽變體的積累，該變體能夠形成斑塊，導致 tau 沉積、神經元死亡和認知能力下降。雖然只能透過死後檢查腦組織來明確診斷 AD，但與其診斷相關的臨床表現的特點是進行性情景記憶喪失、執行功能障礙、語言缺陷和神經精神變化。神經炎症在 AD 病理學中起著核心作用：由於神經元、小膠質細胞、星形膠質細胞、Aβ 斑塊和含有過度磷酸化 tau 的神經原纖維纏結之間的相互作用，炎症會自我傳播。
2018 年的一項研究是為數不多的一項研究，發現 AD 患者中擬桿菌屬物種的丰度較低，而瘤胃球菌科物種的數量增加。然而，之前的一項研究發現，與沒有 AD 的對照組相比，AD 患者腸道中的擬桿菌增加以及厚壁菌門和雙歧桿菌減少。該研究還觀察到常用的 AD CSF 生物標誌物與不同於對照微生物群組成的細菌種群的相對丰度之間的相關性。未來的研究應該調查這些異常細菌種群產生的化合物和毒素，它們對 AD 發病機制的影響，以及它們進入 CNS 的潛在途徑。
小鼠糞便移植作為治療人類 AD 的潛在途徑已顯示出有希望的結果，儘管尚未在人類中進行臨床試驗。將非 AD 小鼠的糞便物質轉移和/或移植到 AD 小鼠中可減少 Aβ 斑塊和神經原纖維纏結的形成，減少神經炎症並改善認知指標。與 PD 一樣，飲食改變可能有助於降低 AD 的風險和改善 AD 的預後。例如，石榴被證明具有神經保護作用，這歸因於其含有的尿石素，已被證明可以在體外防止 Aβ 纖維化。一項使用主成分分析評估患者攝入的營養模式與患 AD 風險之間相關性的研究發現，水果、蔬菜、全穀物、魚類和低脂乳製品比例較高的飲食與不健康飲食（包括更多的糖果、油炸食品、高脂肪乳製品、加工肉類和黃油）相比風險較低。這些研究推薦的飲食與被認為對 PD 發展具有神經保護作用的地中海飲食非常相似。值得注意的是，地中海飲食中的苯酚含量特別高，根據體外研究表明，苯酚能夠阻止澱粉樣蛋白纖維化。
3。 朊病毒病與腸道菌群
與PD和AD相比，對腸道微生物群在朊病毒疾病中的作用知之甚少。腸道微生物群對朊病毒疾病的影響可能比對其他神經退行性疾病更復雜。與PD和AD一樣，朊病毒疾病也屬於與大腦中錯誤摺疊的細胞蛋白沉積相關的神經退行性疾病。然而，與與錯誤摺疊的 α-突觸核蛋白相關的 PD 和與錯誤摺疊的澱粉樣蛋白β和 tau相關的AD不同，朊病毒疾病與傳染性癢病朊病毒蛋白 （PrPSc） 相關，該蛋白由稱為 PrPC 的細胞朊病毒蛋白透過結構轉型。此外，朊病毒病具有傳染性，不僅影響人類，也影響動物。
人類朊病毒病可以是自發的，有散發性和遺傳性兩種形式，包括散發性克雅氏病 （sCJD）、可變蛋白酶敏感性朊病毒病 （VSPPr） 和散發性致命性失眠症以及遺傳性 CJD、Gerstmann-Strussler-Scheinker （GSS）疾病和致命的家族性失眠（FFI）。它們也可以透過胃腸系統感染外源性朊病毒（如庫魯病毒和變異 CJD）以及醫療和手術汙染導致的醫源性 CJD 感染。
哺乳動物腸道中存在的大量微生物群會對宿主健康產生有益和有害的影響。例如，微生物群可以參與營養物質的代謝和宿主發育的調節，還可以抵禦病原體。它們還被認為透過腸-腦軸調節小膠質細胞的功能成熟。事實上，當無菌小鼠中不存在共生微生物群時，已經觀察到小膠質細胞的功能會受到損害。另一方面，腸道微生物群-大腦小膠質細胞相互作用可能透過促進朊病毒病的發病機制而引發有害影響。
已經有研究注意到，朊病毒病患者經常有胃腸道疾病，包括食慾不振、便秘和脫水。楊等人的一項新研究表明朊病毒病可能影響腸道微生物群，與健康對照相比，受感染小鼠糞便樣本中的腸道微生物群顯示，在門水平上變形桿菌數量增加，糖桿菌數量減少，而在家庭水平上，乳桿菌科和螺桿菌科較多，普氏菌科和瘤胃球菌科較少。145 種糞便代謝物在朊病毒感染小鼠中顯著不同，其中 114 種是脂質代謝物。他們還發現三種磷脂醯膽鹼化合物顯著減少，四種疏水性膽汁酸顯著增加。
4。討論
由腦腸軸交流引起的先天免疫啟用
大多數研究表明，微生物產物的產生增加與更嚴重的 CNS 病理相關，或者促進這些產物與神經元和/或小膠質細胞的相互作用使病理惡化。解釋分泌微生物產物與 CNS 微環境之間相互作用引發神經炎症的擬議模型包括分子模擬和分泌微生物產物促進朊病毒樣蛋白的纖維化。這些模型都需要微生物內毒素的物理存在和中樞神經系統內分泌的微生物產物。未來的研究應該嘗試解析系統性微生物群介導的炎症與繞過 BBB 並進入 CNS 的微生物產品對神經退行性疾病病理學的直接影響的貢獻。