腫瘤是如何產生的？這一直是橫亙於科學工作者面前的一個難題。

浙江大學醫學院腦科學與腦醫學系、良渚實驗室研究員，浙大二院雙聘教授

劉衝

團隊

經過六年多的不懈努力，抽絲剝繭。首次透過清晰證據鏈，

證明了嗅覺感知體驗和膠質瘤發生之間存在獨特的直接聯絡

。

這項成果於北京時間

5月11日刊登在

國際頂級期刊

《自然》

上，論文

第一作者

為

浙江大學醫學院博士研究生

陳鵬祥

，

通訊作者

為

劉衝

研究員

。

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1

腦洞大開

嗅覺刺激誘發膠質瘤產生

令人聞之色變的

膠質瘤

是最常見的惡性原發性顱內腫瘤，年發病率約為3-8人/10萬人，從發現疾病到死亡，患者中位生存期僅15個月。患者需要接受手術、放化療、免疫治療等多模式治療。目前認為，膠質瘤是先天的遺傳高危因素和後天環境中的致癌因素相互作用導致的。但是，尚未確定環境刺激究竟如何與疾病關聯。

在十數年的研究中，劉衝一直在思考，什麼因素會誘發膠質瘤的產生？“腫瘤細胞的成長，會與周圍的細胞交流、傳遞資訊。而神經元是大腦的基本功能單位，透過神經放電方式來發揮功能。因此，

我們聚焦於神經元活動，探究其是否會影響膠質瘤的產生

。”劉衝介紹。

揭秘環境刺激與膠質瘤產生的關係，第一個挑戰是要

構建能夠自發生成膠質瘤的實驗小鼠模型

。因為自發而非移植產生腫瘤，才能真正反應出腫瘤在大腦中形成的過程。面對這一挑戰，劉衝實驗室耗時數年，構建了模擬人類大腦中膠質瘤的產生過程的可靠動物模型。透過嚴謹的分析，團隊發現腫瘤主要自發產生於嗅球的突觸小球層，也就是嗅覺環路第一級神經元（嗅覺感受神經元）和第二級神經元（稱為僧帽/簇狀細胞）的資訊交流區域。

“既然嗅覺腦區是膠質瘤的好發部位，那麼，

嗅覺環路的神經元活動是否會影響膠質瘤的發生？

”這個突如其來的“腦洞大開”，成為整個研究的關鍵。劉衝團隊隨後對這個猜想進行了進一步驗證。

浙大研究團隊利用前沿的

化學遺傳學干預手段

，精確抑制小鼠嗅覺感受神經元活動。研究人員發現，抑制嗅覺感受神經元活動後，腫瘤體積顯著下降；而啟用其活動後，腫瘤體積增加。結果證實，

嗅覺環路神經元的興奮性活動是膠質瘤產生的根源。

為了驗證上述結論，浙大團隊進一步透過精準的

物理阻斷方式

，阻斷小鼠單側嗅覺輸入。直接封閉小鼠單側嗅覺輸入後，研究人員發現，封閉側大腦嗅球中腫瘤的體積縮小，充分證明了嗅覺刺激可以調控膠質瘤發生。“該研究

首次透過物理手段干預自發膠質瘤生成，也驗證了嗅覺神經環路在膠質瘤生成中的地位。

”劉衝說。

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追根溯源

一條電波穿起了腫瘤發生

明確了誘發膠質瘤產生的嗅覺神經環路，下一步要做的就是追根溯源，搞清楚背後的機制是什麼？

劉衝團隊透過深入分析，篩選出

生長因子IGF-1是潛在的重要效應因子

，而嗅球中IGF-1主要表達在嗅覺環路第二級神經元僧帽/簇狀細胞中。基於上述發現，研究人員

構建

了一個

全新的小鼠模型

，可以

同時模擬膠質瘤發生和去除僧帽/簇狀細胞特異性來源的IG

F-1

。

結果顯示，敲除了僧帽/簇狀細胞中的IGF-1後，腫瘤體積顯著降低。隨後，團隊在此小鼠腫瘤模型上，同時啟用嗅覺感受神經元和阻斷IGF-1訊號通路，發現嗅覺啟用導致的促瘤作用被完全消除。清晰證明，

嗅覺活動主要是透過IGF-1訊號通路調控膠質瘤的發生。

劉衝介紹：“在整個膠質瘤發生的環路中，嗅覺環路中的僧帽/簇狀細胞受到嗅覺刺激分泌出生長因子IGF-1，相當於電波發射塔發出了生長訊號。而這個訊號被腫瘤細胞上的生長因子受體接收，這就好像電波被天線接收，進而傳遞到腫瘤細胞內，啟動細胞惡變和增殖的程式。”

科學研究需要

夯實的基礎

、

求真求是的勇氣

和

開拓創新的方向

。多年來，在與浙大二院神經外科長期合作的基礎上，劉衝實驗室一直關注神經系統腫瘤細胞起源、腫瘤演進機制和個性化治療策略的研發。最新成果的發表，從全新角度揭示外部感覺（嗅覺刺激）可以直接影響膠質瘤發生。

劉衝表示，這一成果

為

後續進一步探究不同感知覺刺激

（例如視覺、聽覺、味覺、觸覺等），

甚至是情緒應激和異常神經功能相關疾病，是否也會影響腫瘤發生提供了無限思考空間

。隨著社會的快速發展，人類的生活環境發生了巨大的變化。基於此研究的深入探索，可以

幫助人們更好的理解腫瘤發生本質這一基本生物學問題，併為膠質瘤的預防、早期干預及治療提供新的方向

。

原文連結：

https：//www。nature。com/articles/s41586-022-04719-9