今日,頂尖學術期刊《科學》發表了一篇來自上海科技大學的研究長文。由劉志傑教授、華甜教授合作領銜的研究團隊,
在國際上首次解析了人類感知苦味的受體的三維結構,並揭示出其訊號轉導機制
。
劉志傑教授指出:“該三維結構為進一步探索其他苦味受體及其治療應用提供了基礎。”
苦味,和酸、甜、鹹、鮮共同組成了人的五種基本味感
。這些味感源於味蕾上有專門的受體,各種味覺訊號分子結合特定受體後,啟動胞內訊號轉導,啟用味覺細胞,並進而啟用感覺神經纖維,向大腦傳送訊號,從而產生不同的味覺感覺。
由於大多數有毒物質具有苦味,
苦味受體的存在可以幫助我們規避有毒食物,具有防止中毒的重要作用
。
目前在人體細胞中發現的苦味受體有25種,都屬於
G蛋白偶聯受體(GPCR)
,即訊號都會由內部的G蛋白進行傳遞。不過苦味受體在GPCR中十分特別,被稱為
GPCR家族中最後一個未被攻破的堡壘
。
華甜教授介紹:“苦味受體與其他 GPCR 的序列同一性較低(
而
此次的
研
究工作
正
是
填補了這
類
GPCR結構的空白
。
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研究團隊主要成員(左至右:劉志傑教授、研究生胥維秀、華甜教授)(圖片來源:上海科技大學iHuman研究所;攝影:周學迅)
科學家在這項工作中聚焦於
苦味受體TAS2R46
。
這是一個廣譜類苦味感知受體,可以識別多種不同結構型別的苦味分子
,包括馬錢子鹼、奎寧、夏至草素等。其中,馬錢子鹼(也稱士的寧)被認為是TAS2R46最強的激動劑之一,這是一種從植物馬錢子中提取的生物鹼分子,具有抗炎鎮痛等藥用效果,但同時也有較大毒性。
研究人員使用單顆粒冷凍電鏡技術,成功解析了
TAS2R46受體在馬錢子鹼啟用(strychnine)及無配體(apo)兩種狀態下與下游G蛋白形成複合物的結構
,首次揭示了苦味受體獨特的三維結構及調控機制,揭示出TAS2R46獨有的幾大特徵。
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(A-B) 分別與馬錢子鹼(strychnine)結合 (A)和Apo狀態 (B)的苦味受體TAS2R46與Gustducin嵌合體的複合物電鏡結構;(C)不同狀態下TAS2R46的結構比較以及參與受體啟用的關鍵結構域;(D)馬錢子鹼在TAS2R46裡的結合口袋和與其相互作用的關鍵氨基酸(圖片來源:
上海科技大學iHuman研究所
)
具體來看,馬錢子鹼分子結合在TAS2R46的正構口袋中,有意思的是,該口袋呈漏斗狀,保守氨基酸W88充當底座並與TAS2R46中馬錢子鹼的苯環形成π-π相互作用,以實現對多種苦味分子的快速識別。
透過與其它啟用態GPCR結構的比較分析,研究團隊發現TAS2R46中
存在一種新型啟用開關
(toggle switch),並且該受體採取了非常獨特的啟用模式。同時,從TAS2R46構象變化來看,
其胞外域是動態的
,胞內部分則更為靜態。更重要的是,研究團隊還意外發現TAS2R46與下游特有的G蛋白gustducin嵌合體
存在預結合(pre-couple)的相互作用模式
,這與GPCR先被配體調控後再結合G蛋白的傳統啟用模式完全不同。
這些特徵表明,
TAS2R46受體可能存在多種配體結合模式來實現其廣譜的配體識別能力
。
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不同苦味分子啟用表達在味蕾上的苦味受體TAS2R46的藝術展示圖(圖片來源:上海科技大學iHuman研究所;設計繪製:Julie Liu)
苦味受體TAS2R46的廣譜配體識別能力很可能適應於更好的生存。研究團隊解釋說,由於苦味受體肩負保護人體免於中毒的預警任務,它們必須進化出
高效監測食物中的大量味覺分子並迅速將苦味訊號傳遞至大腦的能力
。
苦味受體在配體識別、啟用及訊號傳遞中所採用的刪繁就簡機制很好地體現了生命活動中的大道至簡
。
值得一提的是,除了口腔,苦味受體TAS2R46還在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織有顯著表達,被認為是哮喘的潛在藥物靶點。隨著苦味受體TAS2R46的配體識別模式、受體啟用及訊號轉導機制等終於被破解,人們對
苦味受體的功能研究以及相關的藥物研發
也將開啟大門。
展望未來,這一解析苦味受體的結構和機制的研究開創了新的探索途徑,有助於人們瞭解苦味感知和訊號傳導背後的生物學,也將促進針對苦味受體的藥物候選分子的探索。
上海科技大學生命科學與技術學院2019級研究生胥維秀為該論文的第一作者;上海科技大學大道書院院長、iHuman 研究所執行所長、生命科學與技術學院教授劉志傑,iHuman 研究所研究員、生命科學與技術學院助理教授華甜為共同通訊作者。上海科技大學為該論文的第一完成單位。
參考資料:
[1] Weixiu Xu et al。, (2022) Structural basis for strychnine activation of human bitter taste receptor TAS2R46。 Science Doi: 10。1126/science。abo1633
[2] 上科大研究團隊解析首個苦味受體結構並揭示其訊號轉導機制中的至簡大道
[3] ShanghaiTech scientists resolve the structure of the human “bitter taste receptor TAS2R46”Retrieved Sep。 16, 2022 from https://www。eurekalert。org/news-releases/964118