核受體Nurr1

表達於發育和成熟的多巴胺神經元，可調節參與多巴胺合成和轉運等相關的關鍵基因的轉錄，被認為在中腦多巴胺神經元的發育、分化、維持和存活中發揮重要作用。另有研究顯示，在中腦多巴胺神經元中，Nurr1可與核受體RXRα形成異源二聚體，利用RXRα激動劑啟用Nurr1/RXRα異二聚體被認為是帕金森病治療的潛在策略。然而，RXRα調節Nurr1活性的分子機制尚未明確，限制了Nurr1/RXRα異二聚體激動劑的進一步最佳化和開發。

近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

劉勁松

課題組在

《美國國家科學院院刊》

（

PNAS

）上發表了題為：

Integrative analysis reveals structural basis for transcription activation of Nurr1 and Nurr1-RXRα heterodimer

的研究論文。

該研究

解析了Nurr1多結構域結合DNA的結構，這是核受體領域第一個單體多結構域晶體結構

。該研究進一步利用整合結構生物學方法探究了Nurr1受DNA和配體RXRα調控的分子機制。

該研究剖析Nurr1結合DNA的單體結構發現，Nurr1以單體形式結合到DNA上時，可以透過自身的構象變化調控其轉錄活性；Nurr1可以與RXRα形成二聚體。當無RXRα配體存在時，二聚體的轉錄活性由DNA序列特異性帶來的Nurr1的構象變化調控；而當RXRα配體存在時，RXRα配體對二聚體蛋白的構象的影響則決定二聚體的轉錄活性。

Nurr1單體晶體結構（左）和Nurr1-RXRα別構調控的模型（右）。左圖兩種顏色代表晶體裡發現的兩種構象，右圖圖A為Nurr1-RXRα結合DNA的模型。圖B中，在Nurr1-RXRα沒有RXRα激動劑時，Nurr1的活性主要依靠DNA調控，當RXRα結合激動劑時引起的系列構象變構可以傳遞轉錄訊號。

該研究

在分子水平上闡述了Nurr1與Nurr1-RXRα複雜多維的轉錄機制，為以Nurr1和Nurr1-RXRα為靶點的相關疾病的藥物研發提供了重要的理論依據。

研究工作得到國家重點研發計劃、中科院、廣東省生物醫藥計算重點實驗室、國家基礎科學資料中心等以及國家蛋白質中心彭超團隊、上海同步輻射光源的支援。

論文連結

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https：//www。pnas。org/doi/10。1073/pnas。2206737119