醫脈通導讀
本項納入13項前瞻性研究、共21組比較的系統綜述及meta分析顯示，用於雙相障礙的長期（≥1年）治療時，丙戊酸鹽預防心境發作的療效顯著優於安慰劑，與其他常用活性藥物（如鋰鹽、第二代抗精神病藥、其他具有心境穩定效應的抗癲癇藥）無顯著差異。
此外，雖然未達到統計學顯著性意義，但丙戊酸鹽預防躁狂發作的療效在一定程度上優於預防抑鬱的療效。這也與一般的臨床認知相吻合，即相比於抑鬱，絕大部分心境穩定劑更擅長防治躁狂。
十九世紀八十年代，丙戊酸（valproic acid）由Burton首次合成，主要用作工業溶劑。1962年，Eymard發現了丙戊酸的抗癲癇活性；1966年，Lambert發現了丙戊酸的精神活性。基於大量研究證據，1995年，FDA批准丙戊酸鹽及雙丙戊酸鈉用於雙相障礙急性躁狂及混合發作的治療。
與抗精神病藥類似，丙戊酸鹽起效速度較鋰鹽更快，尤其是在較高劑量下（約20mg/kg），使其更適用於急性躁狂的治療。實際臨床工作中，丙戊酸鹽的療效也得到了廣泛的認可。
然而在急性期治療之外，丙戊酸鹽未獲FDA批准用於雙相障礙的長期治療，而相關循證學證據也並不充分。考慮到雙相障礙維持治療對於患者的重要意義，以及丙戊酸鹽潛在的不良事件及致畸風險，有必要充分回顧現有證據，以評估丙戊酸鹽用於雙相障礙長期治療的有效性。
研究簡介
為解答上述問題，加拿大女王大學Caitlin S。 Yee博士等開展了一項新的系統綜述及meta分析，近日發表於Harvard Review of Psychiatry。
簡言之，研究者對Clinicaltrials。gov、Cochrane Library、EMBASE、Google Scholar、Ovid-MEDLINE等資料庫2020年6月前收錄的文獻進行了系統檢索，目標為比較丙戊酸鹽與安慰劑/其他活性藥物預防成年（≥18歲）雙相障礙患者發作的療效、時長≥12個月、以英文發表的前瞻性研究，包括隨機對照研究、隨機開放標籤研究、非隨機開放標籤研究及自然觀察性研究。
研究主要轉歸指標為至少出現一次復燃/復發的患者比例。具體入排標準及研究設計詳見原始文獻。
研究結果
研究者從685篇題錄中篩選出13篇符合入組標準的文獻，包括丙戊酸鹽與其他治療手段的21組比較，如鋰鹽（11組）、第二代抗精神病藥（奧氮平、喹硫平，5組）、安慰劑（3組）、其他心境穩定劑（拉莫三嗪、卡馬西平，2組），研究平均時長為29。1個月。
這些研究共納入了9，240名雙相障礙患者，平均年齡42。4歲，平均起病年齡23。9歲，平均病程18。6年，女性55。2%。
1. 脫落率
調整早期脫落因素後，各種治療手段的脫落率由低至高分別為：其他心境穩定劑（0。50%/月）＜第二代抗精神病藥（2。65%/月）≤鋰鹽（2。77%/月）≤丙戊酸鹽（3。00%/月）＜安慰劑（5。93%/月），即安慰劑治療的脫落率高於所有活性藥物。
2. 丙戊酸鹽 vs. 安慰劑
3項隨機對照研究比較了丙戊酸鹽與安慰劑的療效。彙總分析顯示，丙戊酸鹽顯著優於安慰劑（OR = 0。422 ［CI， 0。295-0。602］； z = 4。75； p < 。0001），優勢確切；需治數（NNT）為6。8（CI， 4。4-15）。
去除一項研究的敏感性分析中，丙戊酸鹽的療效同樣顯著優於安慰劑（OR= 0。362 ［CI， 0。200-0。656］； z=4。07； p < 。0001； I2< 1。00%； NNT = 5。4 ［CI， 3。6-10］）。
3. 丙戊酸鹽 vs. 其他活性藥物
針對18組比較的彙總分析顯示，丙戊酸鹽與其他活性藥物整體（卡馬西平、拉莫三嗪、鋰鹽、奧氮平、喹硫平）的療效無顯著差異（OR = 0。983； CI， 0。751-1。29； z = 0。12； p = 。90； I2= 83。9%； NNT = 1385 ［CI， 21-∞］）。去除其中一項大樣本量研究的敏感性分析顯示，兩者同樣無顯著差異（OR = 0。974 ［CI， 0。679-1。40］； z = 0。14； p = 。89）。
然而，比較兩者復燃/復發患者比例的權變分析顯示，丙戊酸鹽（66。3% ［CI， 64。4-68。2］）的療效似乎略優於其他活性藥物整體（74。4% ［CI， 73。3-75。4］， RR = 0。892； χ2 = 56。3； p < 。0001）。
Meta迴歸分析顯示，當前年齡較大（β = 0。396 ［CI， 0。171-0。622］； z = 3。44； p < 。001）、治療時長較短（β = 0。218 ［CI， 0。068-0。368］； z = 2。85； p = 。004）、雙相障礙病程更長（β = 0。611 ［CI， 0。028-1。19］； z = 2。05； p = 。04）與丙戊酸鹽療效更佳顯著相關。
丙戊酸鹽 vs。 鋰鹽
圖1 森林圖：丙戊酸鹽與鋰鹽的療效比較；＜1，丙戊酸鹽療效更優；＞1，鋰鹽療效更優（Yee CS， et al。 2021）
11項研究頭對頭比較了丙戊酸鹽與鋰鹽的療效，包括6項隨機對照研究（5項採用盲法設定），平均時長42。2個月。
彙總分析顯示，丙戊酸鹽組與鋰鹽組的復燃/復發比例分別為30。7%和24。9%，鋰鹽數值佔優但未達到統計學意義（p = 。70）。
丙戊酸鹽 vs。 第二代抗精神病藥
4項研究頭對頭比較了丙戊酸鹽與第二代抗精神病藥的療效（隨機對照研究2項），其中喹硫平3項，奧氮平2項。
彙總分析顯示，丙戊酸鹽組與第二代抗精神病藥組的復燃/復發比例分別為26。0%和31。9%，兩組無顯著差異（p = 。84）。
丙戊酸鹽 vs。 其他心境穩定劑
2項研究頭對頭比較了丙戊酸鹽與其他心境穩定劑類抗癲癇藥的療效（均為開放標籤研究），拉莫三嗪及卡馬西平各1項。
彙總分析顯示，丙戊酸鹽組與其他心境穩定劑組的復燃/復發比例均較低，分別為9。74%和8。54%，兩組無顯著差異（p = 。84）。
4. 預防躁狂發作 vs. 預防抑鬱發作
4項研究報告了丙戊酸鹽治療下患者復燃/復發的性質。結果顯示，丙戊酸鹽治療時雙相抑鬱復發的風險略高於躁狂（36。0% vs。 29。3%， RR = 1。23），提示預防躁狂的療效較預防抑鬱的療效高23%；彙總分析後的OR為1。49（CI， 0。48-4。60； z = 0。69； p = 。49；I2= 89。0%；NNT= 13 ［CI， 5。7-∞］），仍提示丙戊酸鹽預防躁狂的療效相對更佳，但未達到顯著性意義。
結論
本項分析存在一定的侷限性，如隨機對照研究的比例偏低（8/13）、藥廠贊助研究比例較高（6/13）導致存在發表偏倚風險等。然而基於現有結果，用於雙相障礙的長期治療時，丙戊酸鹽的療效顯著優於安慰劑，與其他常用心境穩定藥物無顯著差異。
並且，丙戊酸鹽預防躁狂發作的療效在一定程度上優於預防抑鬱；即便未達到統計學意義，也與一般的臨床認知類似，即相比於抑鬱，絕大部分心境穩定劑更擅長防治躁狂，只有一個突出的例外——拉莫三嗪。
文獻索引：Yee CS， Vázquez GH， Hawken ER， Biorac A， Tondo L， Baldessarini RJ。 Long-Term Treatment of Bipolar Disorder with Valproate： Updated Systematic Review and Meta-analyses。 Harv Rev Psychiatry。 2021 May-Jun 01；29（3）：188-195。 doi： 10。1097/HRP。0000000000000292。 PMID： 33795581。