父母孕育出的生命，還能截然分清哪些遺傳資訊來自父親，哪些來自母親嗎？以我國科學家為主導，一箇中外科學家聯合團隊首次採用全新方式，對狨猴這一非人靈長類模式動物的全基因組資料進行了組裝和分析，獲得了兩套完美的同源染色體（分別來自父親和母親）基因組，為高質量基因組分析找到了新方法，也為進入“完美基因組”時代提供了一個範例。該成果近期發表於國際權威學術期刊《自然》雜誌。

從“馬賽克”變成“清一色”

眾所周知，正常人的體細胞內有46條23對染色體。“但傳統方法在測序後只能組裝出22條常染色體，以及X、Y兩條性染色體，總共只有24條。”論文第一作者、深圳華大生命科學研究院與丹麥哥本哈根大學聯合培養的博士生楊琛濤說，由於染色體分子太大，所以測序時無法直接測整條染色體，只能分段測得資料，再透過演算法將這些資料組裝起來。

靈長類動物的染色體是成對存在的，一條來自父親，一條來自母親，成對的兩條常染色體演化起源相同、序列相似，但又存在遺傳差異。楊琛濤說，在DNA測序資料組裝時，演算法有時無法區分DNA上某些有差異的區域，只能隨機保留其中一條的資料。因此，目前大多數基因組研究往往只能得到一套父母本遺傳資訊混合的基因組，類似於由兩種顏色拼成的馬賽克圖案。

能不能將這些被演算法混淆不清的基因組資訊弄清楚呢？“我們在狨猴基因組測序中首次嘗試了新方法。”論文共同第一作者、深圳華大生命科學研究院副研究員周暘介紹，他們同時為狨猴及其父母進行了基因組測序，“利用被測個體的父母本的測序資料進行遺傳資訊區分，我們的演算法可以完美地將兩條同源染色體分別組裝出來。”最終，兩套染色體級別的父母本單倍體基因組的單鹼基精確度分別達到99。996%和99。998%。

▲子代個體的兩套染色體一套來自於母親，一套來自於父親。傳統組裝策略獲得的是遺傳資訊混合的基因組，新策略則可透過父母本特異的序列得到遺傳自父母本的兩套完整的基因組資料。（楊琛濤 周暘/繪）

透露狨猴演化獨特資訊

“這是一個很大的進步，相關方法未來可以應用到更多物種的分析中。”楊琛濤表示，如果考慮到所有型別的遺傳變異，目前一般得出的雜合率結果被遠遠低估了。

另外，研究團隊發現，來自父親的種系突變是來自母親的兩倍，這可能與卵細胞和精子的形成過程中細胞發生複製分裂的次數不同有關。

研究團隊還在對狨猴生物學進行分析時，獲得不少有趣的發現。

例如，他們發現，狨猴的Y染色體上比人多出了一段雄性特異性序列，而且一些參與人類精子形成的基因在狨猴中丟失或者失去功能。又如，狨猴的Y染色體上一些對精子形成過程至關重要的基因發生了丟失或假基因化。這一現象可能與狨猴一夫一妻制的婚配方式導致雄性個體精子競爭的降低有關。

研究團隊還發現，在人和狨猴之間，大部分與大腦相關的基因是高度保守的。這在一定程度上解釋了為何狨猴可以作為研究人類神經疾病模式物種的遺傳學基礎。

此外，他們也發現了一些與狨猴身體大小、繁殖特徵、飲食習慣相關的基因受到了正選擇。“在這些基因中，有些基因與其體型縮小有關，有些基因則與狨猴特殊的以樹膠為食的習性有關。”周暘說。

助力精細疾病研究

“2021年是人類參考基因組草圖序列公佈20週年，但如何構建參考基因組序列仍是當前基因組研究的重點攻關領域。”論文通訊作者，深圳華大生命科學研究院、中國科學院昆明動物研究所及丹麥哥本哈根大學的張國捷教授認為，基因組中包含大量與健康、疾病和表型相關序列，對這些序列的研究有賴於基因組序列的準確度。

近幾年，隨著基因組序列功能研究的日益深入，生命科學界對獲得更高質量基因組的需求不斷增加。“我們對二倍體物種完美基因組序列提出了新的標準，即二倍體細胞中的兩套基因組應分別獨立組裝到染色體水平並含有極少的測序漏洞。透過本次研究，我們論證了實現這一目標的可行性。”張國捷表示，高質量的狨猴基因組也為利用該物種作為動物模型的醫學研究提供了重要遺傳資料。

未來20年，精準醫學是人類基因組學的一個主要發展方向。該研究顯示出了新測序組裝技術的極大潛力，它可為科學家提供非常精準的基因組資料支援，在此基礎上，科學家可以進行更為精細的疾病相關研究。

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