美國 FDA 於 9 月 29 日釋出了《非無菌藥生產中的微生物質量考量》指南草案，幫助製藥商控制其非無菌藥物（NSD）的微生物汙染。該指南源於 FDA 對與受汙染產品相關的大量不良事件和召回的擔憂。

FDA 報告稱，在 2014 年至 2017 年期間收到了 197 起非無菌產品微生物或真菌汙染的不良事件報告。其中 32 起被視為嚴重事件。FDA 表示，這些事件被低估了，因此實際數字可能“明顯更高”。在同一時期，有 50 次召回與受汙染的非無菌藥品相關。在召回中，在水性和非水性非無菌藥品中都發現了“範圍廣泛”的汙染微生物。

指南草案涵蓋了與在 NSD 的生產操作中建立“微生物控制”相關的產品開發考量因素、風險評估和 GMP 要求。指南涵蓋固體非無菌製劑。指南中包含的其它劑型包括半固體劑型；液體非無菌劑型，包括區域性使用的乳膏、乳液和拭子；以及口服溶液和懸浮液。指南適用於處方藥和非處方藥，涵蓋已批准的新藥申請（NDA）或簡化新藥申請（ANDA）以及非處方專論藥物。

指南還重點關注非無菌製劑中洋蔥伯克霍爾德菌（BCC）汙染引起的不良事件和藥品召回，並描述了 NSD 水性劑型中 BCC 的預防和檢測。FDA 於指南釋出當天宣佈對 Eco-Med Pharmaceuticals 公司的超聲凝膠和乳液進行 I 類召回。根據 FDA 的公告，美國疾病控制與預防中心（CDC）已確定至少 66 例 BCC 感染病例，包括 60 例血液感染與 Eco-Med 的超聲產品有關。在最近的另一起 BCC 汙染案例中，FDA 於 7 月 Sanit Technologies（Dursan）發出了一封警告信，內容涉及與洗手液汙染有關的問題。

使用風險評估

根據指南草案，製藥商應確定使其產品更容易受到生物負荷或有害微生物影響的特定於產品的特性和生產工藝要素。應對液體產品進行更嚴格的控制，因為這些產品比固體具有更高的微生物生長強力，儘管具有非水性基質的非無菌液體藥物可能會降低微生物增殖的風險。FDA 在指南中建議製藥商，“具有不支援營養微生物生長的水分活度的固體劑型是減少用於產品放行和穩定性的微生物檢測的絕佳候選劑型。”

美國藥典（USP）雖然“並非詳盡無遺”，但 USP 是非無菌藥物的微生物檢測方法和可接受標準的良好資源，儘管 FDA 在指南中指出，企業必須意識到 USP 的不良微生物清單並不是詳盡的。

FDA 要求製藥商參考 ICH Q6A《質量標準：新原料藥和新藥製劑的檢驗方法和可接受標準：化學物質》指南，該指南規定了可以對固體口服劑型進行“定期或跳過檢測”的條件。

基於風險的影響評估應針對產品特定要素，例如劑型、水分活度、擬議用途、包裝等等。製藥商還應考慮生產因素，例如工藝步驟、裝置清潔工藝、環境控制和特定生產步驟，例如可能減少生物負荷的過濾。基於風險的影響評估還需要考慮元件、水系統、環境、裝置和清潔劑已經人員等因素。

評估容器

製藥商應確保容器提供足夠的保護，防止水、微生物或其它微生物汙染源的進入。製藥商還應考慮單劑量容器可能比多劑量容器更能防止此類汙染。指南指出，“對於某些劑型，單劑量容器/密封件可能會防止外源性微生物進入成品方面提供卓越的安全性。”

製藥商還應意識到某些生產步驟，例如那些基於水的生產步驟“可能會創造微生物繁殖的條件，尤其是在延長的中間過程駐留期”並且會對生物負荷產生更大的影響。FDA 建議不要在新增防腐劑之前“延長駐留”水性中間過程材料 ， 例如塗料、懸浮液或液體混合物。

使用 USP 檢測方法

FDA 建議製藥商使用 USP 的總需氧微生物計數（TAMC）檢測或酵母和黴菌總計數（TYMC）檢測來評估成品固體劑型的微生物質量。允許進行其它檢測，包括快速微生物學方法，但製藥商必須證明其對藥典方法的適用性和等效性。

如果已批准藥品的產品規格與指南中的建議不一致 ， FDA 不希望申請持有人修改他們的產品規格。但是，如果新的補充申請提出增加新的生產工藝或放寬某些工藝引數 ， FDA“可以要求申請持有人在審評期間和批准前更新產品規格中的微生物檢測資訊”並提交補充申請。

指南包括一個表格，具體說明微生物檢測的某些變更何時需要提交年度報告、CBE 補充申請或需實現批准的補充申請（PAS）。

作者：識林-藍杉