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白血病患者也可以

選用CAR-T療法

啦！吉利德子公司Kite的CAR-T細胞療法Tecartus（全球第三款），已在2020年獲得批准，用於治療復發或頑固性套細胞淋巴瘤（MCL）成年患者，並在2021年10月1日，獲批新適應症——前體B細胞急性淋巴細胞白血病，治療復發或難治性的成人患者。

前體B細胞急性淋巴細胞白血病是急性淋巴細胞白血病（ALL）中很常見的一種，復發或難治性成人患者經各種標準治療後的中位生存期仍較短（不足一年）。此病患者的B細胞表面高表達CD-19抗原，可被Tecartus定向識別。

新的研究結果顯示，半數以上白血病患者在接受Tecartus單次治療後，疾病完全緩解的持續時間估計超過1年。

什麼是前體B淋巴細胞白血病（Pro-B-A

LL）？

B細胞是什麼細

胞呢？

B細胞是一種淋巴細胞，淋巴細胞一共有3種，另外兩種淋巴細胞是T細胞和自然殺傷細胞。

還記得淋巴細胞是什麼細胞嗎？

對，是白細胞的一種。白細胞是人體的免疫擔當。

B細胞有什麼功能呢？

B細胞也是機體的防衛兵，它通常採取借刀殺敵的方式。透過強大的“甄別”能力，幫助T細胞鎖定目標，再由T細胞完成最後的圍剿。

人們常說的白血病，其實主要指的就是急性淋巴細胞白血病（ALL）這一最常見的型別，而它有很多種國際分類分型的方法，根據淋巴細胞的不同，可以簡單地理解為有兩大類，B細胞ALL和T細胞ALL。

而急性淋巴細胞白血病（ALL）中最為常見的一種，非Pro-B-ALL莫屬，也就是前體B細胞急性淋巴細胞白血病。

圖源：BMS Science

Pro-B-ALL的B細胞表面會高表達一些免疫抗原，如CD-19、cCD-79a、cCD-22和TdT等，

本文介紹的Tecartus就是選取CD-19這一淋巴細胞白血病中常見的生物標誌物作為靶點。

Pro-B-ALL患者可有貧血、中性粒細胞和血小板減少等症狀，常見肝、脾和淋巴結腫大。兒童患者的治療緩解率和治癒率均高於成人患者。嬰幼兒或年齡>10歲、白細胞計數（WBC）高、有癌細胞浸潤的患者，誘導治療的效果不佳。

誘導治療又是什麼呢？

對於急性白血病的患者而言，時間就是生命。

一經確診，需要儘快開始治療。通常採用標準劑量甚至高劑量、多種化療藥物聯合的治療方法，進行重火力攻擊，以期達到在最短的時間內最大程度的殺滅癌細胞的目的。誘導治療後，最快可能只需1個療程，病情就能得到有效緩解。

誘導治療之後，患者仍需採用化療進行鞏固治療，持續抑制癌細胞生長，防止疾病復發。經過各種標準的誘導治療後病情仍未完全緩解，或經過先誘導後鞏固治療之後疾病出現復發，那麼，就屬於復發或難治性的白血病。

這類患者中位生存期不足1年，迫切需要新的有效的治療手段治病救命。另外還有一部分患者，身體狀態已無法耐受高強度的誘導治療，也需要從診斷之初就謀求新型的診療方案。

臨床研究結果

ZUMA-3是一項單臂多中心臨床試驗，評價Tecartus對復發或難治性前體B細胞急性淋巴細胞白血病成人患者的治療效果，同時評估了安全性方面的資料（在下文Tecartus的不良反應內容中詳細介紹）。

患者在輸注Tecartus前，接受化療以清除淋巴細胞，旨在阻止已有的淋巴細胞對即將輸入體內的淋巴細胞的競爭性抑制作用，保證回輸入體內的CAR-T細胞正常擴增。

Tecartus能獲批新的白血病適應證，是基於以下的研究結果：

評價療效的指標是輸注後3個月內獲得的完全緩解（CR）和CR持續時間。54位接受治療的患者中，有28位（52%；95% CI： 38， 66）在3個月內達到完全緩解。

對治療有應答的患者的中位隨訪時間為7。1個月；由於觀察期僅3個月中位CR持續時間尚未達到；半數以上患者的CR持續時間估計超過12個月。

Tecartus是如何起效的？

Tecartus是一種CD-19導向的轉基因自體T細胞免疫療法

，透過將患者自身血液中提取的T細胞改裝成有活性的，能識別CD-19抗原的CAR-T細胞，並將改裝好的T細胞經靜脈回輸到患者體內，治療復發或難治性套細胞淋巴瘤和前體B細胞急性淋巴細胞白血病。

Tecartus回輸後在體內活化和迅速擴增，可結合表面有CD-19抗原的癌細胞以及正常的B細胞。

研究表明，在抗CD-19 CAR-T細胞與表達CD-19的靶細胞結合後，CD28和CD3-zeta共刺激域啟用下游訊號級聯，從而引發T細胞啟用、增殖、獲得效應功能、炎症細胞因子和趨化因子的分泌等一些列反應，最終消滅表面有CD-19抗原表達的細胞。

用藥後可能出現哪些不良反應呢？

最常見的不良反應（發生率≥20%）（非實驗室檢查）包括：

CRS、低血壓、發熱、中性粒細胞減少伴發熱、腦部病變、心動過速、噁心、腹瀉、便秘、食慾下降和嘔吐、寒顫、頭痛、乏力、肌肉骨骼疼痛、缺氧、皮疹、水腫、震顫、不明病原體感染等。

在Tecartus的說明書上，黑框警告內容包括細胞因子釋放綜合徵（CRS）和神經毒性，提示該藥物存在重大安全風險，醫務人員和病人應引起足夠的重視和關注有關不良反應的監測。

該療法的這兩種不良反應的發生率如下：CRS發生率為92%（3級以上佔26%），神經毒性發生率為87%（3級以上佔35%）。細胞因子釋放綜合徵是由急性炎症反應觸發的，特徵是發燒、低血壓和與血清細胞因子升高有關的呼吸功能不全。

規範的用法用量是什麼呢？

說明書中記錄的用於治療白血病的Tecartus給藥劑量，是按每公斤體重單次靜脈輸注1×10^6個活的CAR陽性T細胞，最多1×10^8個活的CAR陽性T細胞。

在回輸之前，需進行氟達拉濱和環磷醯胺的預處理化療，清除體內原有的淋巴細胞。在輸注Tecartus前1天，靜脈給予環磷醯胺900mg/m2，輸液時間需超過60分鐘，輸注Tecartus前第2、第3和第4天分別靜脈給予氟達拉濱25mg/m2。

在輸注Tecartus當日，給藥前大約30~60分鐘內，應用對乙醯氨基酚和苯海拉明，或其他H1受體拮抗劑類的抗組胺藥物，預防輸注反應。給藥前應注意避免預防性使用皮質類固醇激素，因為這類藥可能會干擾Tecartus的治療效果。

另外，治療套細胞淋巴瘤時，Tecartus的推薦劑量更高，是治療白血病劑量的2倍。按每公斤體重單次靜脈輸注2×106 個活的CAR陽性T細胞，最多2×108個活的CAR陽性T細胞。

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