提到阿爾茨海默病，人們可能首先想到β澱粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白這兩個患者大腦的標誌性特徵。它們也曾經是新藥研發的主要靶點。然而，日前阿爾茨海默病藥物發現基金會（ADDF）釋出的《2021年阿爾茨海默病臨床試驗報告》指出，基於對衰老和阿爾茨海默病發病機理更深入的理解
，現有的研發管線已經不再專注於Aβ和tau蛋白，而是針對多樣的創新靶點
。隨著對生物標誌物的深入研究和對臨床試驗的最佳化，目前的研發管線不但有望產出有效的療法，而且可能為患者提供個體化的組合療法，達到更好的治療效果。
阿爾茨海默病藥物發現基金會官網
β澱粉樣蛋白和tau蛋白不再是臨床開發重心
報告指出，目前臨床開發階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病的疾病程序。
在這118款療法中，高達77%的療法針對錯誤摺疊蛋白（Aβ和tau）以外的創新靶點
。涉及與衰老和神經退行性疾病病理發生相關的多個領域，包括：神經保護、炎症、線粒體和代謝功能、突觸功能和神經遞質、遺傳和表觀遺傳學等等。
旨在改變疾病程序的在研療法針對的靶點型別
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參考資料［1］，藥明康德內容團隊製圖
對創新靶點的關注在早期臨床試驗中更為明顯，根據ADDF網站上展示的報告，在2017、2018和2021年，
靶向錯誤摺疊蛋白的療法在1期臨床療法中的比例分別為43%，25%和19%
。在早期阿爾茨海默病療法中，針對神經保護、炎症、遺傳和表觀遺傳學靶點的療法比例顯著增加。
針對創新靶點的多種療法已經進入3期臨床
針對這些新靶標型別的在研療法不少已經進入3期臨床開發階段。比如，2021年處於3期臨床開發的多款療法針對線粒體和代謝功能。所有的細胞都需要能量才能維持健康功能，而大腦中的神經細胞消耗的能量尤其多。
隨著我們的衰老，細胞的“能量工廠”線粒體的功能出現障礙。Cerecin公司開發的tricaprilin是一款中鏈甘油三酯的高純度口服制劑，它透過誘導酮症狀態來改善線粒體代謝。
很多阿爾茨海默病患者會出現胰島素抗性，2型糖尿病也是阿爾茨海默病的風險因子之一。提高胰島素敏感性是治療阿爾茨海默病的一個研發方向，目前，哥倫比亞大學與多所大學合作，正在檢驗長效二甲雙胍，在預防阿爾茨海默病方面的療效。
近日，諾和諾德也啟動了3期臨床試驗，評估其
口服GLP-1受體激動劑司美格魯肽
（semaglutide）
治療早期阿爾茨海默病患者的療效，這項全球性臨床試驗也將在中國招募患者
。
- 123RF -
在調節神經突觸活性方面，
AgeneBio公司開發的AGB101是一款低劑量的抗癲癇藥物
。阿爾茨海默病早期，患者與記憶相關的海馬迴中會出現神經過度活躍。
AGB101能夠讓大腦的神經活動恢復正常
。
在降低炎症方面，BioVie公司開發的NE3107是一款ERK小分子抑制劑，它能夠抑制全身性炎症，降低胰島素抗性，目前也在3期臨床試驗中接受檢驗。
針對創新靶點的多款在研療法提供了從不同角度針對衰老過程，治療阿爾茨海默病的可能。然而，檢驗創新療法的療效通常是一個漫長的過程，近年來科學家們也在採用多種策略來加快藥物開發的過程。
阿爾茨海默病療法開發的未來
其中
一個關鍵是對生物標誌物的開發
。歷史上，與阿爾茨海默病相關的生物標誌物比較少，主要為大腦的Aβ和tau蛋白沉積。然而隨著在研療法靶向更多不同的靶標，它們需要更多的生物標誌物來確認藥物是否產生了預想的作用。阿爾茨海默病藥物發現基金會首席科學官Howard Fillit教授在藥明康德全球論壇中曾經指出，
阿爾茨海默病的主要風險因素是衰老，治療這類神經系統疾病，真正需要戰略性思考的是，如何將老化過程的生物學認識轉化為新藥。生物標誌物，將切實幫助我們把衰老生物學轉化為新療法
。
在生物標誌物的神經影像學和血液檢查方面取得的進展，不但可以據此將阿爾茨海默病患者細分成不同的亞型，而且還可以幫助進行臨床試驗，檢驗針對不同亞型的藥物的療效。透過讀取生物標誌物的訊號，可以早期臨床試驗中評估在研療法是否按照其作用機制產生療效。
Howard Fillit教授曾在藥明康德全球論壇中分享過阿爾茨海默病藥物開發的洞見
另一個加速藥物開發的策略是“老藥新用”
——探索已經獲得監管機構批准的藥物，或用於其它疾病的在研藥物，治療阿爾茨海默病的療效。報告指出，
目前臨床在研療法中有35%為“老藥新用”。已經獲批的藥物由於安全性已經得到確認，可以迅速進入臨床試驗，縮短了藥物開發的時間
。比如，近日美國Gladstone研究所黃亞東教授團隊發現一款名為布美他尼的利尿劑，不但在動物模型中緩解認知和學習缺陷，真實世界資料還顯示它可以將患上阿爾茨海默病的風險下降35%-75%。
報告指出，由於目前多種療法靶向不同的生理過程，它們有可能構成組合療法，為患者提供更好的治療方案。在更多生物標誌物的幫助下，我們將迎來和治療癌症一樣，根據患者的特徵進行個體化治療的時代。
阿爾茨海默病的成因非常複雜，這也讓過去的藥物開發飽受挫折。可喜的是，經過科學家們多年的摸索，基於衰老生物學，針對影響阿爾茨海默病發病的多種生理過程開發療法的策略已經成為藥物開發的主流，今年報告裡研發管線中多種多樣的靶標就是這一策略的體現。隨著阿爾茨海默病的臨床開發進入現代化階段，我們期待有效的療法能夠在不遠的未來問世，為患者造福。
參考文獻
［1］ DeepMind’s AI for protein structure is coming to the masses。 Retrieved July 15， 2021， from https：//www。nature。com/articles/d41586-021-01968-y
［2］ Jumper et al。， （2021）。 Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold。 Nature， https：//doi。org/10。1038/s41586-021-03819-2。
［3］ Baek， et al。， （2021） Accurate prediction of protein structures and interactions using a three-track neural network。 Science， https：//doi。org/10。1126/science。abj8754。
［4］ AlphaFold： a solution to a 50-year-old grand challenge in biology。 Retrieved July 15， 2021， from https：//deepmind。com/blog/article/alphafold-a-solution-to-a-50-year-old-grand-challenge-in-biology
［5］ Accurate protein structure prediction now accessible to all。 Retrieved July 15， 2021， from https：//www。eurekalert。org/pub_releases/2021-07/uows-aps070921。php
