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【最新研究】剔除ABI3基因或會增加個體患阿爾茲海默病的風險

【最新研究】剔除ABI3基因或會增加個體患阿爾茲海默病的風險

阿爾茨海默病 (AD) 是痴呆症的最常見原因。它的病理學特徵是澱粉樣蛋白 β (Aβ) 異常積累為澱粉樣斑塊、神經原纖維纏結形式的過度磷酸化tau以及大腦中的神經炎症。越來越多的證據表明,AD中的神經炎症不僅僅是對神經變性的反應,而且在疾病發病機制中起著至關重要的作用 。

最近,大規模的人類遺傳學研究在ABI3基因中發現了一種罕見的編碼變異,該變異與阿爾茨海默病 (AD) 的風險增加有關。

【最新研究】剔除ABI3基因或會增加個體患阿爾茲海默病的風險

2021 年 11 月 3 日,印第安納大學醫學院 Karahan 團隊在 Science Advances 雜誌發表研究論文 Deletion of Abi3 gene locus exacerbates neuropathological features of Alzheimer‘s disease in a mouse model of Aβ amyloidosis。該研究發現透過剔除小鼠體內 ABI3 基因,會損傷大腦小膠質細胞的移動,使得免疫細胞無法靠近 β 澱粉樣蛋白斑塊,無法清除有害蛋白,進而增加個體患阿爾茲海默病的風險!

ABI3已被鑑定為幾種癌細胞中WASP家族verprolin同源蛋白 (WAVE) 調節複合物的組分 。這種複合物調節肌動蛋白細胞骨架組織並參與胞質分裂、遷移、內吞和吞噬作用。雖然 ABI3 的分子和功能特徵已經在一些癌細胞培養模型中進行了研究 ,但其在大腦中的生理作用,尤其是在小膠質細胞中,以及 ABI3 促成AD病因的機制尚不清楚。

【最新研究】剔除ABI3基因或會增加個體患阿爾茲海默病的風險

為了填補這一關鍵知識空白,研究團隊使用5XFAD小鼠模型研究了Abi3在AD病理特徵中的作用,例如Aβ積累、神經膠質增生和突觸功能障礙。研究發現Abi3基因座的缺失顯著增加了Aβ水平和澱粉樣蛋白斑塊,並減少了斑塊周圍的小膠質細胞聚集。轉錄組學和基因富集分析將免疫反應鑑定為透過刪除Abi3基因位點而失調的主要生物途徑。使用單細胞RNA測序 (scRNA-seq) 方法,發現Abi3敲除中某些小膠質細胞亞群的比例發生了顯著變化( Abi3 -/-) 老鼠。此外,我們證明了Abi3 -/-小鼠大腦中的細胞因子水平發生了改變並且突觸功能障礙加劇。此外,體外機制分析表明,Abi3基因的敲低會損害小膠質細胞的遷移和吞噬作用。

綜上,本文研究中,研究人員提供了首個體內的功能性證據,結果表明,ABI3基因功能的缺失或會透過影響β澱粉樣蛋白的積累和神經性炎症而增加個體患阿爾茲海默病的風險。

參考文獻:

HANDE KARAHAN,DANIEL C。 SMITH,BYUNGWOOK KIM, et al。 Deletion of Abi3 gene locus exacerbates neuropathological features of Alzheimer’s disease in a mouse model of Aβ amyloidosis, Science Advances (2021)。 DOI:10。1126/sciadv。abe3954

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