隨著免疫學領域的進展，作為貫穿多種疾病的2型炎症逐漸被清晰認知。特應性皮炎（AD）、2型炎症型哮喘、過敏性鼻炎、部分慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）等疾病均由2型炎症驅動。那麼，2型炎症概念是如何建立的；2型炎症與哪些細胞和細胞因子相關；與其相關的疾病又有哪些？接下來帶著這些問題，我們一起探索一下2型炎症的奧秘。
提到2型炎症，要從2型免疫開始說起。
1986年，Mosmann等人發現，根據鼠CD4+Th細胞產生細胞因子的不同，它們可以分為2個主要的功能不同的亞組（即Th1和Th2）。而我們知道，Th1細胞能夠產生IFN-γ和淋巴毒素（LT）a，Th2細胞則產生IL-4，IL-5和IL-13。2005-2007年，研究者發現了Th17細胞。在接下來的幾年中，研究者又發現固有淋巴樣細胞（ILC）的存在，並根據它們產生1型，2型或17型細胞因子的能力，分為3種主要譜系（ILC1，ILC2和ILC3）。
基於這些關鍵細胞的功能，和其產生的細胞因子以及可驅動的病理生理效應等，可將目前的固有和適應性成分共同參與的免疫應答分為三種，即1型免疫、2型免疫和3型免疫。
其中，2型免疫由GATA-3+ILC2s、TC2細胞和Th2細胞組成，產生IL-4、IL-5和IL-13，誘導肥大細胞、嗜鹼性粒細胞和嗜酸性粒細胞活化，產生IgE抗體，從而對抗蠕蟲和毒液，起到保護作用。1型和3型免疫異常介導自身免疫性疾病，而2型免疫異常可引起過敏性疾病。
圖1 細胞介導免疫應答分型
從ILC2的發現到今天的2型炎症概念
自Mosmann及其同事發現了Th2特異性細胞因子譜以來，一系列開創性的發現繼續推進了2型免疫領域的發展。但無法完全合理地解釋2型免疫是如何啟動、相互協調，以應如何對各種各樣的微生物和非微生物刺激，如從奈米大小的過敏原到數米長的蠕蟲。
近年來，最顯著的進展是發現2型固有淋巴細胞（ILC2）。ILC2是組織駐留細胞，是2型細胞因子IL-5和IL-13的重要來源。隨著ILC2的研究逐漸深入，使最初以DC-Th2為中心的觀點細化為ILC2-DC-Th2細胞軸驅動的2型免疫。而2型免疫的失衡則導致2型炎症。而我們對疾病的認知從高Th2驅動改為2型炎症驅動。
圖2 ILC與Th2相互作用
因此，今天2型炎症概念得以建立，它以2型細胞因子如IL-4，IL-5，IL-13和IL-31上調為特徵，通常由於固有和適應性免疫系統的慢性失衡而產生，環境誘因、遺傳因素和屏障破壞持續啟用適應性免疫細胞（Th2）產生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。這些因素能夠啟用上皮細胞產生IL-33、IL-25和TSLP ，這些上皮源性警報素/預警素刺激包括Th2細胞在內的適應性免疫和包括ILC2在內的固有免疫系統產生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31。它們驅動B細胞的類別轉換與IgE產生；驅動嗜酸性粒細胞的分化和遷移；導致嗜鹼性粒細胞和肥大細胞脫顆粒，引起一系列炎症反應。
圖3 2型炎症中的重要環節
1、 誘導B細胞抗體類別轉換併產生過敏原特異性IgE：過敏原被樹突狀細胞攝取並呈遞給T細胞。產生的IL-4和IL-13促進B細胞產生免疫球蛋白E （IgE）。過敏原特異性IgE與FcɛRI結合，促使肥大細胞和嗜鹼性粒細胞脫顆粒，釋放炎症介質（如組胺、細胞因子、脂質炎性介質（如白三烯））。
2、嗜酸性粒細胞活化：嗜酸性粒細胞在 IL-5 的驅動下分化成熟並從骨髓向組織運輸，IL-13誘導分泌 eotaxin-3，使嗜酸性粒細胞聚集到炎症部位， IL-4 和 IL-13 誘導血管細胞粘附分子-1 （VCAM-1） 的表達，使嗜酸性粒細胞在外周組織中存活。啟用的嗜酸性粒細胞作用於氣道的多種細胞（成纖維細胞、平滑肌細胞和上皮細胞等），最終導致氣道對各種刺激的敏感性增強，導致氣道高反應性、粘液過多、粘液分泌增多和基膜周圍膠原沉積。
3、嗜鹼性粒細胞與肥大細胞的活化：由過敏原引起的細胞表面上的高親和受體（FcRI）和IgE交聯後，肥大細胞和嗜鹼性粒細胞發生脫顆粒。引起一系列炎症反應。
除此之外，IL13還能夠直接作用於上皮細胞，如導致哮喘患者的杯狀細胞增生和粘液產生等。IL-4和IL-13 是2型炎症的關鍵和核心驅動因素，驅動了多種疾病的病理生理。部分的慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性自發性蕁麻疹（CSU）、結節性癢疹（PN）等疾病也與2型炎症相關。
總結
2型炎症驅動了多種疾病的病理生理。從機制上看，IL4、IL13等是該型炎症反應的關鍵驅動因素，參與B細胞的類別轉換與IgE產生；驅動嗜酸性粒細胞的分化和遷移；導致嗜鹼性粒細胞和肥大細胞脫顆粒，釋放如 2 型細胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13）、組胺、白三烯和前列腺素 D2等。2型炎症概念的建立和研究，推進了2型炎症靶向治療的發展。近期的研究表明靶向這些關鍵的2型細胞因子在多種疾病治療中顯示出了療效。這些進展為特定的2型炎症通路驅動疾病的新的和個性化治療提供了方向。
Type 2 inflammation drives the pathophysiology of specific diseases。 The cytokines IL-4 and IL-13 are the key and central “drivers”， which induce B-cell switching and IgE production， leading to the sensitisation of mast cells and basophils and consequent release of mediators such as type 2 cytokines （IL-4， IL-5 and IL-13）， histamine， leukotrienes and prostaglandin D2。 Targeting these key proximal type 2 cytokines has shown efficacy in recent studies。 These developments provide directions for new and personalized treatments for specific type 2 inflammatory diseases。
參考文獻
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審批編號：MAT-CN-2128766
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