無論是生活所迫夜班不斷的打工人，還是辛苦一天放鬆熬夜的修仙派，長時間的晝夜節律紊亂，往往會給身體帶來一系列傷害，心源性猝死是其中最為嚴重的後果，其中重要的原因在於打破了人體生物鐘的平衡。地球每24小時自轉一次，地球上幾乎所有的生命都有晝夜節律，來適應地球自轉引起的變化。2017年Jeffrey C。 Hall， Michael Rosbash和Michael W。 Young因發現晝夜節律在生理和疾病中的重要作用而獲得諾貝爾生理學、醫學獎。

晝夜節律的混亂會提高多種心血管疾病的發病率，諸如心肌梗塞、心源性猝死和室性心律失常等，心臟也有其獨特的晝夜節律，而這種節律是由分子生物鐘機制控制的，該機制發生障礙時，將會對心臟產生影響。

針對於心臟晝夜節律方面早有研究，生物鐘的週期性振盪是透過調控幾種轉錄/翻譯反饋迴路實現的（圖1）。在該反饋迴路中，RORE、REV-erbAα和E-box的核心功能最為關鍵，他們透過調控幾種生物鐘基因的轉錄，包括BMAL1、CLOCK等，實現對下游基因PER、CRY等依賴BMAL1、CLOCK轉錄的基因的調控作用。而PER/CRY異源二聚體濃度一旦達到臨界水平，PER/CRY異源二聚體又可進入細胞核，轉而抑制BMAL1/CLOCK的活化和自身轉錄，並開始一個新的調節週期。這個反饋迴圈致使BMAL1/CLOCK和PER/CRY的表達振盪遵循晝夜節律模式。在小鼠身上的研究總結如表1所示。

圖1。 心血管系統生物鐘系統內時鐘基因調控（圖源：Nature Reviews Cardiology）

表1. Clock機制紊亂：來自動物研究的結果

資料來源：［1］；製表：生物探索編輯團隊

2022年1月17日，德克薩斯州休斯頓貝勒醫學院、溫州醫科大學育英兒童醫院、中國醫學科學院和北京協和醫學院等機構在美國心臟協會期刊Circulation預印本平臺聯合發表了一篇名為“Myocardial Rev-erb-Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox”的文章（圖2），該文章透過基因處理和飲食改善，研究生物鐘關鍵控制組分REV-erbAα/β在動物和人類心臟代謝節律方面的功能，以期探索擾亂晝夜節律對心臟疾病的影響。

圖2。 研究結果（圖源：Circulation）

在該項研究中，以小鼠和人類心臟為實驗物件，分析了在不同處理條件下的小鼠正常晝夜節律時期內，心肌細胞中的REV-erbAα/β的表達以及代謝產物的變化。

結果如下：

1、Rev-erbα/β基因僅在睡眠時間高表達，其活性與脂肪和糖代謝有關。

2、心肌細胞中的REV-erbAα/β調控正常代謝節律，從而使心肌細胞在動物休息階段傾向於以脂質作為能量來源。敲除REV-erbAα/β後，小鼠心肌細胞喪失正常代謝節律，在小鼠休息階段降低了使用脂質的能力，並導致進行性擴張型心肌病和致命的心力衰竭。

3、人類心臟晝夜節律紊亂可能在擴張型心肌病和心力衰竭中起因果作用。

4、透過補充遊離脂肪酸可對睡眠週期中的心臟起保護作用

5、在“晝週期”抑制脂肪酸氧化，在“夜週期”抑制糖酵解的計時療法策略可能對因晝夜節律紊亂導致的心力衰竭患者有益。

此項研究的負責人表示：“該項研究探索了透過藥理學調控脂肪酸和糖代謝以改善心臟疾病的可能性，雖然藥物可以幫助恢復已改變的代謝途徑，但更為重要的是讓藥物與相應代謝途徑的內部晝夜節律保持一致。如果這些藥物的給藥方式與晝夜節律不同步，那麼治療並不能改善心臟狀況。”

隨著人們對生物鐘基因的認識和研究的不斷加深，生物節律在血管病理生理過程中發揮的作用將逐漸被解密，有理由相信，干預生物節律將為預防和治療心血管疾病提供重要的理論依據。

撰文|文競擇

排版|喬維鈞

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參考資料：

［1］Crnko S， Du Pré BC， Sluijter JPG， et al。 Circadian rhythms and the molecular clock in cardiovascular biology and disease。 Nat Rev Cardiol （2019）， Doi： 10。1038/s41569-019-0167-4。 PMID： 30796369。

［2］Shiyang Song， Chih-Liang Tien， Hao Cui， et al。 Chronotype Myocardial Rev-erb-mediated diurnal metabolic rhythm and obesity paradox。 Circulation （2022）， Doi。org/10。1161/CIRCULATIONAHA。121。056076。