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編者按
表觀遺傳失調是抗腫瘤治療中細胞免疫逃逸的重要特徵之一，針對表觀遺傳調控靶點的探索有望提高腫瘤對免疫治療的敏感性，增強免疫檢查點抑制劑的療效。來自麻省理工學院-哈佛大學Broad研究所、麻省總醫院、佈列根和婦女醫院的研究人員利用CRISPR-Cas9技術在動物模型中對影響免疫檢查點抑制劑療效的表觀遺傳調控因子進行了篩選，發現H3K9甲基轉移酶SETDB1或許在腫瘤免疫逃逸過程中發揮重要作用，該蛋白有望成為免疫治療的候選靶點。該項研究的成果最新發表在期刊Nature上。
表觀遺傳學在抗腫瘤領域的應用
免疫檢查點抑制劑的問世顛覆了許多型別腫瘤的標準療法。免疫檢查點抑制劑能夠協同人體免疫系統殺滅腫瘤細胞，但是僅能對部分腫瘤患者產生療效。腫瘤細胞可以利用各種分子途徑來逃避免疫系統的追擊，如透過表觀遺傳修飾的改變關閉一些基因的表達。這種表觀遺傳學的改變與腫瘤的免疫應答密切相關，但目前我們對其具體機制的瞭解仍十分有限。
圖1：染色質與表觀遺傳調控組成
目前獲批的抗腫瘤表觀遺傳藥物有DNMT抑制劑阿扎胞苷、地西他濱；IDH2抑制劑Enasidenib、IDH1抑制劑Ivosidenib；EZH2抑制劑Tazemetostat；HDAC抑制劑西達本胺、Vorinostat、Romdepsin、Belinostat以及Panobinostat等，這些國內外獲批的抗腫瘤表觀遺傳藥物主要集中在血液腫瘤，在實體瘤中仍有廣闊的探索空間。
此外，表觀遺傳藥物與經典化療、靶向藥物、其他表觀遺傳藥物以及免疫檢查點抑制劑的聯合應用有望產生協同作用，增加腫瘤患者的反應率，當前有多項DNMT、HDAC或EZH2抑制劑聯合免疫檢查點抑制劑的研究正在進行。
圖2：在研或獲FDA批准的表觀藥物
一舉兩得的潛在靶點：SETDB1蛋白
為了尋找可以增加免疫檢查點抑制劑的治療敏感性的表觀遺傳調控因素，來自麻省理工學院-哈佛大學Broad研究所、麻省總醫院、佈列根和婦女醫院的研究人員利用基因編輯技術有系統地分別在腫瘤細胞中刪除近1000種表觀遺傳調控因子，並將這些不同的腫瘤細胞分別植入小鼠模型中給予免疫檢查點抑制劑治療，評估刪除哪些基因能使腫瘤細胞對免疫治療更為敏感。研究結果表明，很少有SETDB1基因缺失的腫瘤細胞能夠在藥物治療下生存，這表明SETDB1基因或許能幫助腫瘤細胞逃避免疫系統的識別。
圖3：表觀遺傳調控因素篩查步驟
當研究人員在小鼠腫瘤模型中阻斷SETDB1蛋白，免疫療法對腫瘤細胞的殺傷作用得以增強，在免疫檢查點抑制劑的作用下，腫瘤明顯縮小。此外，TCGA資料庫中的患者佇列資料進一步支援了這個發現，SETDB1基因的擴增與過表達不僅與免疫豁免型腫瘤的形成密切相關，且同樣與晚期腎細胞癌PD-1單抗療效不佳有關。
圖4：SETDB1基因擴增/過表達與腎細胞癌患者生存
隨後，研究人員探索了SETDB1基因是如何對腫瘤細胞免疫應答產生影響的。他們發現敲除SETDB1基因能引起大量轉座子產生RNA和蛋白，並且促進免疫細胞與腫瘤細胞的結合。轉座子是細胞中能改變自身位置的一段DNA序列（即跳躍基因），可能為人類進化過程中病毒殘留遺傳物質鑲嵌進人類基因組中形成。阻斷SETDB1蛋白促進了這些“病毒蛋白”的表達，而由於這些病毒蛋白更易被免疫系統識別，因此當腫瘤細胞開始表達這些序列時，免疫系統能夠透過新抗原更好的識別腫瘤細胞，免疫檢查點抑制劑的作用得以增強。
我們知道，免疫療法對許多腫瘤患者無效，其中原因之一就是腫瘤細胞表面缺乏讓免疫系統識別的靶點。如果能夠誘導腫瘤細胞產生新的免疫系統可以識別的靶點，或許會有更多患者在免疫治療中獲益。
圖5：SETDB1缺失誘導轉座子編碼病毒抗原
此外，值得關注的是，敲除SETDB1基因同樣能夠刺激其相關結構域免疫刺激性基因的擴增，快速啟用免疫反應。SETDB1基因一方面透過沉默轉座子起到表觀遺傳調節作用，一方面透過影響相鄰區域的免疫相關基因影響免疫治療療效，這兩條不同的途徑都對抗腫瘤免疫治療具有重要影響。這項研究可能為抗腫瘤免疫治療揭示了潛在的新的藥物靶點。
參考文獻：
1。 Bates， S。 E。 （2020）。 Epigenetic therapies for cancer。 New England Journal of Medicine， 383（7）， 650-663。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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