21-羥化酶缺乏症（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）是先天性腎上腺增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）中最常見的型別，是由於編碼21-羥化酶的CYP21A2基因缺陷導致腎上腺皮質類固醇激素合成障礙的一種先天性疾病，呈常染色體隱性遺傳。經典型患者可發生腎上腺危象，導致生命危險；高雄激素血癥使女性男性化，導致骨齡加速進展、矮身材以及青春發育異常，並影響生育能力。
病因和流行病學
21-OHD由位於染色體6p21。3區域內的CYP21A2基因突變引起。其編碼的蛋白為21羥化酶（P450c21）。該酶催化17羥孕酮（17-OHP）轉化為11-脫氧皮質醇，同時催化孕酮轉化為11-脫氧皮質酮，二者分別為皮質醇和醛固酮的前體。
21羥化酶活性降低致皮質醇和醛固酮合成受損。皮質醇水平合成減少，透過負反饋使垂體ACTH分泌增加，刺激腎上腺皮質細胞增生；而醛固酮分泌不足啟用上游腎素和血管緊張素Ⅱ的分泌，同時由於中間產物的堆積，為性激素（在腎上腺皮質主要為雄激素）合成提供了異常增多的底物，產生了旁路代謝亢進的特徵性後果——高雄激素血癥。雄激素升高顯著程度依次為雄烯二酮、睪酮和脫氫表雄酮（DHEA）。
CYP21A2基因的突變型別有百餘種，80％存在基因型和表型的相關性。當突變導致21羥化酶活性低於1％時，表現為嚴重失鹽，呈現低鈉血癥和高鉀血癥，新生兒腎上腺危象。當酶活性殘留為1％～2％時，醛固酮還可維持在正常範圍，失鹽傾向低（但應激時仍可發生）。酶活性保留有20％～50％時，皮質醇合成幾乎不受損。按基因型-臨床表型的關係、醛固酮和皮質醇缺乏的程度、高雄激素的嚴重程度，21-OHD分為兩大型別：經典型21-OHD，按醛固酮缺乏程度又分為失鹽型（salt wasting，SW，約佔75％）和單純男性化型（simple virilizing，SV，約佔25％）；非經典型21-OHD（non classical CAH，NCCAH）。
CAH根據缺陷酶的種類可分為多種型別。21-OHD是最常見的型別，佔90％～95％。國內外的多數研究提示新生兒篩查發病率為1/20000～1/10000。
臨床表現
21-OHD的臨床表現包括不同程度的失鹽和高雄激素血癥兩大類。新生兒起病的患兒表現為不同程度腎上腺皮質功能不足的表現，如軟弱無力、噁心、嘔吐、餵養困難、腹瀉、慢性脫水、面板色素沉著和生長遲緩等。腎上腺危象常是21-OHD SW型在新生兒期的首發表現，表現為嚴重低血鈉、高血鉀、低血容量性休克，可伴有低血糖，由應激誘發。嚴重的低鈉血癥可導致抽搐等中樞神經系統表現，嚴重的高鉀血癥則可引起致命的心律失常。
高雄激素血癥在不同年齡表現不一。經典型21-OHD的女性患兒出生時外生殖器有不同程度男性化。輕者表現為孤立性陰蒂肥大，重者外生殖器可接近男性，大陰唇呈陰囊樣，陰蒂呈尿道下裂型陰莖樣，並具共通的尿道陰道口。但大陰唇內不能觸及性腺，有完全正常的女性內生殖器結構（卵巢和子宮）。男性新生兒期和嬰兒期時可能無陰莖增大等外生殖器異常，是延誤診斷的常見原因。至幼兒期，兩性均會呈現外周性性早熟。男孩患兒呈現陰莖增大，伴或不伴陰毛早現；女性患兒呈現異性性早熟。長期高水平性激素刺激下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經元，發展為中樞性性早熟。女性還可有第二性徵發育不良和原發性閉經或月經稀發。21-OHD非經典型在青春期或成年後被擬診為多囊卵巢綜合徵時才被確診為21-OHD。兩性均在幼年期開始發生線性生長伴骨齡增長加速，使終身高受損。
其他表現包括面板和黏膜色素增深，以乳暈和外陰為顯，部分患兒可無此改變。NCCAH兒童期和青春期甚至成年期臨床呈不同程度的高雄激素血癥表現，也僅有表現為生長加速和骨齡快速進展。
輔助檢查
1。血清17-OHP
17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標和主要治療監測指標。一般而言，17-OHP升高幅度越高，酶缺陷程度越重。但17-OHP與ACTH一樣都是應激激素，因此在有應激的情況下，或患兒抽血哭鬧嚴重時都可較實際水平有明顯的升高，解讀結果時需考慮到此種因素。
2。基礎血清皮質醇和ACTH
經典型患者血清皮質醇降低伴ACTH升高。也有21-OHD患者皮質醇在正常範圍，而ACTH升高，需結合其他指標綜合判斷。21-OHD非經典型患者兩種激素基本在正常範圍。
3。雄激素
各雄激素測定值需按照性別、年齡和青春發育期建立的正常參照值判斷。雄烯二酮與17-OHP有較好的相關性，診斷和監測意義最佳。DHEAS在多囊卵巢綜合徵中亦可有升高。
4。血漿腎素濃度或腎素活性、血管緊張素Ⅱ和醛固酮
腎素在21-OHD SW型升高，但診斷特異性不高。部分非失鹽型患者腎素也可升高，腎素是鹽皮質激素替代治療中的重要監測指標。醛固酮低下支援失鹽型診斷，但有1/4患兒血清醛固酮可正常。
5。染色體
染色體主要用於除外46，XY性發育異常疾病。
6。影像學
腎上腺的B超和CT等影像學檢查有助於腎上腺腫瘤或其他腎上腺（發育不良）病變鑑別。女性應完善子宮、雙附件B超，2歲開始需檢查骨齡。
7。基因診斷
21-OHD的基因診斷無論對生化診斷明確或者不明確的鑑別診斷都十分重要，並且能診斷雜合子攜帶者，對遺傳諮詢也非常重要。
診斷
21-OHD診斷需綜合臨床表現、包括17-OHP在內的各相關激素濃度來加以判斷，基因檢測可進一步明確診斷。目前國內較多地區已開展21-OHD的新生兒篩查，對於足跟血篩查17-OHP陽性者，需按照篩查共識操作。
NCCAH患者血清皮質醇正常或在正常下限。ACTH正常或臨界高值。用17-OHP基礎值診斷具不確定性，基因檢測極其重要。
鑑別診斷
常見的需要與21-OHD鑑別診斷的疾病包括：
1。11β-羥化酶缺陷（CYP11B1基因突變）
也有高雄激素血癥，極少有出生時失鹽表現，常見鹽皮質激素過多如水鈉瀦留、低血鉀和高血壓等，腎素-血管緊張素水平低，孕酮與17-OHP升高。但部分患者血壓可正常，必要時需行基因檢測與21-OHD鑑別。
2。17α-羥化酶缺陷症（CYP17A1基因突變）
此酶同時還具有17，20-裂鏈酶的活性，臨床表現為鹽皮質激素增多的症狀，如低血鉀、高血壓以及性激素不足的表現，如女性青春發育缺失，男性女性化。孕酮升高，17-OHP降低或正常。
3。先天性遺傳性腎上腺發育不良
是由於NR0B1基因或SF1基因突變導致的先天性腎上腺皮質功能減退，可合併性腺功能低下，其影像學多表現為腎上腺發育不良。
4。腎上腺皮質腫瘤
腎上腺皮質腫瘤（尤其是兒童）常以高雄激素血癥的臨床表現起病，伴或不伴皮質醇增多症，甚至有17-OHP顯著升高，但ACTH明顯低下是鑑別要點。影像學證實佔位病變。
5。多囊卵巢綜合徵
對於青春期或成年期因月經失調或高雄激素血癥就診的女性患者，NCCAH的表現可與多囊卵巢綜合徵有一定重疊，且多囊卵巢綜合徵亦可出現DHEAS的升高，可透過中劑量地塞米松抑制試驗鑑別，必要時行CYP21A2基因檢測以明確診斷。
治療
1。治療目標
按照21-OHD不同型別制定治療目標。治療目標包括替代生理需要量的糖皮質激素，同時合理抑制高雄激素血癥，儘可能恢復正常生長髮育的軌跡，達到理想的終身高，改善遠期生殖健康。
2。糖皮質激素治療
氫化可的松是基礎用藥，需要終生的替代治療。建議分別按照患者尚在生長中和已達到成年身高情況制定方案。未停止生長者，建議用氫化可的松替代。達到成年身高後，可以給半衰期相對長的製劑，如潑尼松或地塞米松。氫化可的松替代治療方案需在參照藥物代謝動力學的原則上建立個體化方案。根據年齡設定劑量，分次給藥，根據監測進行劑量調節。替代治療劑量和方案應結合年齡和發育期個體化設定，並儘可能控制在最低有效劑量，避免過量對生長的抑制和發生醫源性庫欣綜合徵。在應激狀態和疾病時需對糖皮質激素的劑量進行調整。一般兒童用量氫化可的松10～15mg/m^2，每日分3次口服；成人用量15～25mg/d，每日分2～3次口服。
3。鹽皮質激素治療
需要在防止失鹽危象同時，關注鹽激素敏感性的年齡變化規律及時調整劑量，避免發生醫源性高血壓。21-OHD失鹽型在糖皮質激素基礎上聯用鹽皮質激素可以減少糖皮質激素的總量及長期不良反應。氟氫可的松是目前唯一的鹽皮質激素製劑，可以每日分1～2次服用，劑量按對鹽皮質激素敏感性的年齡改變規律設定，根據監測進行劑量調節。由於至今尚未有判斷療效的單一激素以及固定的切點的“金標準”，建議需結合激素和臨床指標監測綜合判斷，實現達到個體化治療的最理想目標。一般兒童用量氟氫可的松0。05～0。2mg/d，每日分1～2次服用；成人劑量0。05～0。2mg/d，每日1次口服。
4。生長激素和促性腺激素釋放激素類似物
對於性早熟嚴重，骨齡超前明顯，預測成年身高損失較多者，可考慮生長激素治療。對於已經發生中樞性性早熟的患者，可聯合促性腺激素釋放激素類似物。但此類藥物對於終身高的改善與患者原發病的控制、對藥物的治療反應、對骨齡超前的程度、父母的遺傳身高等多方面因素有關，因此治療效果個體差異較大。
併發症監測
在治療過程中需要定期詢問患者的症狀，包括糖皮質激素和鹽皮質激素替代不足的症狀，如納差、乏力、頭暈等，近期有無應激及腎上腺危象的發生，還需要詢問有無替代過多的症狀，如貪食、體重增加、無力等。監測血壓、電解質、血糖、ACTH、17-OHP、睪酮、雄烯二酮、腎素濃度或腎素活性、血管緊張素Ⅱ、LH、FSH等評價原發病控制情況，調整糖皮質激素和鹽皮質激素的劑量。此外，還需要關注糖脂代謝、骨密度等糖皮質激素長期治療的不良反應。
對於男性患者，超過8歲應定期監測睪丸內腎上腺殘餘瘤（TARTs）。TARTs對21-OHD男性患者成年的生精功能有較大影響。
圖1 21-羥化酶缺乏症診療流程
以上內容摘自：中華人民共和國國家衛生健康委員會。罕見病診療指南（2019年版）［J］。中華人民共和國國家衛生健康委員會官網。