依託咪酯因具有起效快、作用時間短、恢復迅速而平穩、不引起組胺釋放、幾乎無肝腎毒性以及對呼吸、迴圈影響輕微等優點，一進入臨床便受到很多麻醉科醫師的追捧，到目前依然是應用最廣泛的靜脈麻醉藥之一。當然，臨床上關於依託咪酯的爭議也從未斷絕，依託咪酯在臨床的應用也經歷了大起大落。
尤其在上世紀八十年代，Ledingham等研究認為依託咪酯可抑制腎上腺皮質功能，從而導致ICU患者死亡率增加，幾乎給依託咪酯的臨床應用帶來致命打擊。儘管人們對依託咪酯的爭議不斷，但其仍是臨床上廣泛應用的靜脈麻醉藥物——這是廣大麻醉科醫師臨床實踐後的選擇。這也表明，隨著對依託咪酯的深入研究，人們對依託咪酯的優勢和不良反應的認識及掌握更加充分。目前認為，依託咪酯確實會抑制腎上腺皮質功能。但是，今天的醫學水平與40年前已經不可同日而語，我們不能像當年的研究者一樣簡單粗暴地將依託咪酯“踢”出臨床，而應該充分利用其優勢，規避其風險。本文主要回顧近年來依託咪酯與腎上腺皮質功能抑制的相關研究，對仍在繼續的爭議進行討論。
一、依託咪酯抑制腎上腺皮質功能的機制及可能危害
長期使用依託咪酯會抑制腎上腺皮質類固醇的合成，使血漿皮質醇、皮質酮和醛固酮濃度下降，11-脫氧皮質酮、11-脫氧皮質醇和17α-羥孕酮濃度增加。證據表明，依託咪酯抑制腎上腺皮質類固醇合成，主要透過阻斷CYP11B1的活性，也被稱為11β-羥化酶或P450c11。這是一種可將11-脫氧皮質醇和11-脫氧皮質酮分別轉化為皮質醇和皮質酮的線粒體細胞色素酶。
在體內和體外研究中，依託咪酯阻斷腎上腺皮質類固醇生成酶活性，其不僅會減少皮質醇的生成，也會使醛固酮生成減少。在放射性同位素標記的小鼠腎上腺皮質前體細胞中，Wagner等發現依託咪酯抑制11β-羥化酶和P450側鏈裂解，導致前體分子11-脫氧皮質酮和膽固醇的蓄積，皮質酮生成減少。Weber等在人腎上腺皮質細胞中發現，接近臨床使用濃度的依託咪酯使11β-羥化酶活性降低70%以上，而對17α-羥化酶和16α-羥化酶的作用較溫和。
儘管已知依託咪酯抑制這些酶的活性，但具體分子機制目前尚不清楚。晶體學研究表明，依託咪酯的咪唑環可與P450細胞色素的亞鐵血紅素相互作用，這可能是其抑制酶活性的機制（圖1）。體外研究發現，依託咪酯可透過11β-羥化酶抑制放射性同位素標記的類似物（azi-依託咪酯）與之融合，提示其物理親和性以及直接效應可能在其中發揮作用。此外，也有學者認為氧化應激和細胞毒性作用可能是依託咪酯抑制腎上腺皮質功能的可能機制，但其他靜脈麻醉藥物同樣存在這些效應。
圖1 依託咪酯和11β-羥化酶的血紅素鐵間理論上的相互作用
腎上腺皮質受腦垂體前葉分泌的促腎上腺皮質激素刺激可產生多種激素，這些激素統稱為腎上腺皮質激素。皮質激素主要分為鹽皮質激素、糖皮質激素和性激素三類，分別由腎上腺皮質的球狀帶、束狀帶和網狀帶分泌。這些激素具有多種重要生理功能，對維持生命活動有重要意義。皮質激素有抗炎、抗休克、免疫抑制、增加β受體興奮性、改善毛細血管通透性以及調節機體水、鹽代謝和維持電解質平衡等多種生理作用。各種應激反應均可使正常的腎上腺分泌皮質醇增多，約較平時增高2～7倍，以適應機體的需要。
手術刺激自然也會引起腎上腺皮質激素分泌的增加，且與手術強度成正相關。一般來說，血漿皮質醇總量於術後即刻開始增加，約需2天可恢復至術前基線水平，但也與手術刺激強度、時長和範圍成正相關。2014年，Dimopoulou等的研究發現，外科大手術可升高術後患者遊離皮質醇和促腎上腺皮質激素（ACTH）血漿水平，而降低皮質醇結合蛋白和術後第二天的ACTH。腎上腺皮質功能減退時，無法產生足夠的皮質醇，應激時也不能相應增加皮質醇的分泌，因此產生一系列腎上腺皮質激素缺乏的急性臨床表現：高熱、胃腸紊亂、迴圈虛脫、神志淡漠、萎靡或躁動、譫妄甚至昏迷，嚴重者可出現腎上腺危象，常危及患者生命。
由於腎上腺皮質不全會導致嚴重不良反應，甚至死亡，故當有研究發現依託咪酯可抑制腎上腺皮質功能時，立刻引起轟動。乃至令很多人談依託咪酯色變，也曾一度限制依託咪酯在臨床上的應用。
但隨著醫學研究的不斷髮展，人們也逐漸認識到多種常用麻醉藥物都會影響腎上腺功能（圖2）。依託咪酯對腎上腺的抑制並沒有想象中那麼嚴重，尤其是使用單次劑量依託咪酯進行麻醉誘導，還遠遠達不到造成腎上腺皮質功能不全的程度且可較快恢復，導致腎上腺危象的機率更是微乎其微。
圖2 常見靜脈麻醉藥對腎上腺皮質激素生成的影響
二、當前關於依託咪酯的爭議在哪裡？
當前，關於依託咪酯的爭議已不再是依託咪酯是否影響患者腎上腺皮質功能，此前研究和實踐已就該問題給出了明確答案。也就是說，
依託咪酯存在抑制腎上腺皮質功能等不良反應，但其在臨床應用中仍具有獨特的優勢和無法取代的地位。目前的爭議在於，依託咪酯用於靜脈麻醉是否會導致患者出現不良後果，即依託咪酯對患者腎上腺皮質功能的抑制是否具有臨床意義，以及如何權衡依託咪酯在臨床麻醉中的利弊。
依託咪酯抑制腎上腺皮質功能是否會影響患者的預後，多年來各項研究的結論不盡相同，甚至相反。在一項前瞻性研究中，De Coster等認為使用誘導劑量（0。2 mg/kg）的依託咪酯降低健康患者血漿皮質醇程度可達50%，但皮質醇水平在6h內即可恢復正常。另一對102例ICU感染性休克患者進行的佇列研究表明，單劑量依託咪酯（與其他靜脈麻醉藥物相比），不增加患者嚴重併發症發生率和死亡率。一項回顧性研究分析了3127例接受依託咪酯誘導的心血管病患者，也未發現依託咪酯用於麻醉誘導會增加患者併發症發生率和死亡率。
Jabre等對危重症患者人群進行了一項隨機對照試驗，其中234例接受依託咪酯誘導，235例接受氯胺酮誘導。結果顯示，依託咪酯組患者腎上腺皮質功能不全發生率遠高於氯胺酮組（86% vs 48%，P＜0。0001），但兩組患者的機械通氣時間、併發症發生率和死亡率等主要結局指標無顯著差異。
大規模Meta分析的結果也並不一致，這使關於依託咪酯的爭議仍在持續。2012年Chan等的Meta分析顯示，接受依託咪酯誘導的患者其死亡率風險比為1。20。相比之下，Gu等在2015年對18項研究的5552例膿毒症患者進行Meta分析認為，依託咪酯導致腎上腺功能不全風險增加（RR=1。42［1。22-1。94］），但不影響患者死亡率（RR=1。05［0。79-1。39］）。Bruder等的Meta分析也未發現依託咪酯和患者死亡率的相關性，但應用依託咪酯12h內患者相對腎上腺皮質功能不全風險增加（RR=2。37 ［1。61-3。47］）。
儘管這些研究結果不同或者相反，但這些研究可能均存在一些混雜和干擾因素。部分認為使用依託咪酯誘導會增加患者併發症發生率和死亡率的回顧性研究中，依託咪酯誘導的患者人群血流動力學及其他基礎情況可能本來就較差，想利用依託咪酯對呼吸、迴圈影響輕微的優勢改善患者情況。這確實是依託咪酯的獨特優勢，但也導致一些回顧性研究的結果出現偏倚，即認為依託咪酯誘導的患者結局“差”於其他靜脈麻醉藥物。此外，Ray等提出，血管加壓素依賴性低血壓和心血管功能受損也可能引起腎上腺功能抑制。為維持這些患者的呼吸迴圈穩定，首選依託咪酯進行誘導，但這必然放大依託咪酯對患者腎上腺皮質功能的抑制作用，也就是存在疊加因素。
2019年，G ler等進行了一項大型多中心的回顧性研究，探討了依託咪酯在創傷患者氣管導管插管前誘導對患者院內死亡率、器官衰竭、膿毒症、機械通氣時間等的影響。結果顯示，1697例患者中762例患者接受依託咪酯誘導，935例患者接受其他藥物誘導；兩組患者的院內死亡率相當（18。9 vs 18。2%，P=0。71）；依託咪酯組患者器官衰竭和膿毒症的發生率也未見增加；非依託咪酯誘導組患者心血管功能衰竭發生率顯著高於依託咪酯誘導組患者（圖3）。
多變數logistic迴歸分析認為，依託咪酯並非創傷患者院內死亡率的獨立風險因子(OR 1.10，95%CI 0.7-1.57，P=0.60)。這項研究是目前關於創傷患者使用依託咪酯誘導後臨床結局規模最大的調查研究，作者認為使用單劑量依託咪酯誘導麻醉不會增加此類患者死亡率。
圖3 依託咪酯組和非依託咪脂組患者器官衰竭、膿毒症和輸血等事件發生率的對比
三、如何避免依託咪酯可能引起的腎上腺皮質功能抑制
認識到依託咪酯對腎上腺皮質功能的抑制後，臨床醫師和科研工作者就在探索如何規避或減輕此不良反應。目前，已有部分研究給出了一些觀點和方法。有研究表明，使用依託咪酯幾乎不或很少影響已經應用類固醇的膿毒性休克患者的皮質醇水平，即預先應用類固醇可以預防依託咪酯對腎上腺皮質功能的抑制作用。Jung等認為，對於使用氫化可的松治療膿毒症休克的患者而言，依託咪酯不會導致患者結局的惡化。Ray等研究發現，對於接受氫化可的松治療的患者而言，依託咪酯既不會引起腎上腺功能不全，也不會對患者的預期壽命產生不良影響。而Meyanc 等研究認為，
對在緊急情況下行快速順序誘導氣管插管的患者，在使用依託咪酯誘導前2至4min應用甲潑尼龍可以預防腎上腺皮質功能不全。
Das等的試驗結論是，維生素C可有效預防依託咪酯誘導對心臟手術患者腎上腺皮質功能的影響。試驗測定依託咪酯誘導後24h內不同時間點的血漿皮質醇水平，以及血乳酸、葡萄糖、血流動力學引數和圍術期結局。結果發現，口服維生素C組患者的血漿皮質醇水平（69。51±7。65）顯著高於對照組（27。74±4。72）（P＜0。05）。對照組患者血漿皮質醇在誘導後下降明顯，且總腎上腺素用量明顯高於維生素C組。兩組患者拔管時間、ICU停留時間以及死亡率無顯著差異。
Liu等的實驗資料表明，予低劑量依託咪酯預處理可減輕依託咪酯誘導的大鼠腎上腺損傷，機制可能是由MAPK、Akt和氧化應激蛋白介導。採用單次低劑量依託咪酯預處理可恢復抗氧化防禦功能，從而減少NO產生，預防細胞凋亡。保護效應與ERK1/2和CREB表達增加、啟用Bcl-2和抑制p38磷酸化及JNK和AKT啟用等機制有關，該研究認為低劑量依託咪酯預處理是一種可預防腎上腺皮質功能不全的可能策略。
四、總結
管依託咪酯會抑制腎上腺皮質功能，但其可能並不會引起不良後果。研究資料表明，依託咪酯導致腎上腺皮質激素水平降低，但仍在正常值範圍內。在無基礎疾病的擇期手術患者中，單劑量依託咪酯引起的腎上腺皮質功能抑制可能並不具有臨床意義。同時，依託咪酯對存在基礎疾病或ICU患者的影響仍在持續激烈的爭議中。但正如此前討論的一樣，除了要考慮依託咪酯會抑制腎上腺皮質功能，還應考慮依託咪酯是維持患者呼吸、迴圈穩定的首選藥物。如何權衡其中利弊，就要求麻醉科醫師對患者進行更精準的判斷，應結合患者具體情況制定個體化麻醉策略。
此外，還有學者認為可以利用依託咪酯對腎上腺皮質功能的抑制治療嚴重庫欣綜合徵（CS）患者。Stefan等研究認為，對無需進行重症器官支援治療的嚴重CS患者，低劑量依託咪酯可能是一個有效的治療方法。Crozier等認為，心臟等大型手術的應激反應強烈可釋放大量ACTH，可以抵消依託咪酯對皮質醇合成的抑制作用，這使得即使應用大劑量依託咪酯仍能維持心血管穩定，也不會導致明顯腎上腺皮質功能抑制。
總之，依託咪酯是目前應用最廣泛的靜脈麻醉藥之一，麻醉科醫師並不能因噎廢食，單憑其存在腎上腺皮質功能抑制的特點而不使用。應在充分了解其優點和不良反應的基礎上，發揮其優勢，減少甚至規避其不良反應。
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