▎藥明康德內容團隊編輯

面對當前社會人口老齡化的趨勢，

如何讓所有人都能擁有一個更加長壽、更加健康的未來

？抗衰老藥物的研發是一種積極的應對策略。一些治療其他疾病的“老藥”，由於

安全性高、成藥性好、可修飾性強

等特點，透過“二次研發”作為抗衰老療法邁入臨床的前景值得期待。

近年來，華東理工大學李劍教授領銜的研究團隊

以秀麗隱杆線蟲為生物模型，對1000多種已上市的化學小分子藥物展開了抗衰老活性的篩選

，從中發現了多種能夠延長線蟲壽命的活性藥物分子。近期，研究團隊進一步對其中脫穎而出的“老藥”——

止癢劑克羅米通

（crotamiton）進行結構最佳化，發現了

延壽效果和抗應激效果更優的衍生物JM03

。

▲

相關研究已於2022年4月發表在國際生物學期刊eLife上

研究團隊用作藥物篩選的研究模型“線蟲”，是一種正常壽命只有3-4周的小蠕蟲，

一旦

有什麼藥物分子或是基因改變能夠延年益壽，很快就會看到變化

。此外，線蟲的關鍵分子訊號通路在很多地方與人類非常相似，因此在衰老研究領域成為生物學家們得力的一種動物模型。

以線蟲壽命實驗為評價模型，研究人員對1072種化學小分子藥物進行了抗衰老活性篩選，

首次發現

抗疥蟲老藥克羅米通顯示出延長線蟲壽命的效果

。並且，在具有延壽效果的給藥濃度（400 μM）下，克羅米通並不影響線蟲的生殖力，細胞實驗也顯示不影響人胚肺成纖維細胞的活性，展現出良好的安全性。

▲

以秀麗隱杆線蟲壽命實驗為評價模型，對包含1072個藥物分子、按適應症劃分為21大類的上市化藥庫進行抗衰老活性篩選（圖片來源：參考資料[1]）

在此基礎上，為了提升抗衰老藥效，研究團隊利用老藥二次研發策略，對克羅米通進行結構最佳化，以獲得

活性更優、結構新穎

的抗衰老活性分子。

最終，研究人員發現，將克羅米通苯環甲基取代變為氟取代時獲得的衍生物JM03，比克羅米通能更顯著地延長線蟲的壽命。

▲

對克羅米通進行結構最佳化，獲得15個衍生物（圖片來源：參考資料[1]）

在這項工作中，科研團隊還進一步探索了

JM03發揮抗衰老活性的作用機制

。

克羅米通一直被用作抗疥瘡和止癢劑，文獻報道指出該藥物是TRPV4通道的抑制劑，而TRPV亞家族蛋白質在線蟲中由五個基因編碼，包括osm-9、ocr-1、ocr-2、ocr-3和ocr-4。其中osm-9或ocr-2突變的線蟲活得更久，因此研究者猜想這兩個基因編碼的蛋白可能與克羅米通衍生物JM03的延壽作用有關。線蟲RNAi實驗或突變體實驗證實，

OSM-9在JM03介導的延壽作用中起關鍵作用

。

分析多種不同的基因突變線蟲，研究者發現，JM03可以透過抑制OSM-9上調蛋白質穩態相關的基因，從而增強線蟲的抗氧化和抗滲透壓能力。而在這一過程中，

轉錄因子SKN-1作為關鍵因子

，介導了

JM03改善蛋白質穩態、提高抗應激能力

的作用。

▲

JM03的作用機制示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

總結來說，該研究發現了克羅米通的延壽活性，並透過結構最佳化發現了活性更優的克羅米通衍生物JM03

。對JM03作用機制的研究發現，JM03透過抑制OSM-9，啟用SKN-1，改善了線蟲的蛋白質穩態，增強了抗氧化應激和滲透壓應激的能力，達到延壽抗衰的作用，為抗衰老領域探索出新機制，也為該領域老藥二次研發提供成功範例。

值得一提的是，除了克羅米通外，這一系列藥物篩選工作先前已經發現，臨床的降血壓藥

維拉帕米

，第一代磺醯脲類口服降糖藥

氯磺丙脲

等老藥也具有延長線蟲壽命的活性，有望進一步擴大適應症。