文章選自：中華消化雜誌， 2021，41（Z1） ： 1-5。

慢性萎縮性胃炎（CAG）以胃黏膜腺體減少為主要病理特徵，部分患者進一步發生胃黏膜腸化生（GIM），顯著增加胃癌尤其是腸型胃癌的發病風險。針對14項前瞻性隨訪研究的薈萃分析顯示，CAG的年發病率為0~10。9%，胃癌高發區人群和幽門螺桿菌（Hp）感染者的CAG發病率較高。包含107項研究的薈萃分析表明，CAG的全球患病率為33%，其中，胃癌高發國家的CAG患病率顯著高於胃癌低發國家（42% vs 23%），Hp感染者的CAG患病率顯著高於未感染者（46%比17%）。我國是胃癌高發國家，成人Hp感染率約為50%。因此，在我國CAG是常見病和高發病。本文僅就CAG的研究歷程、診治現狀和臨床難點進行述評，以探討CAG的臨床處置策略。

一、CAG的前世——病因與臨床表現

CAG在20世紀80年代以前被稱為自身免疫性胃炎，一方面是由於當時尚未發現和確定Hp對慢性胃炎的致病作用，另一方面是由於部分CAG患者外周血中存在抗壁細胞和抗內因子的自身抗體。自身免疫性胃炎的病理特徵是胃黏膜腺體的分泌細胞因自身免疫攻擊而大量丟失。壁細胞和主細胞等分泌細胞主要位於胃體和胃底，故自身免疫性胃炎的胃黏膜萎縮主要發生在胃體和胃底，而胃竇部常常沒有萎縮。研究表明，自身反應性的輔助性T細胞負責攻擊和殺傷壁細胞和主細胞，而抗壁細胞自身抗體和抗內因子自身抗體並不參與自身免疫性胃炎的發病。

自身免疫性胃炎並不能完全代表CAG，因為常見的CAG多始於胃竇部，並逐漸向胃體和胃底蔓延。這一困擾臨床醫師多年的難題因Hp的發現迎刃而解。Hp的感染多始於兒童時期，雖然存在一定比例的自發性清除，但多數感染者胃內長期存在Hp定植。持續性的Hp感染會導致胃黏膜的慢性炎症，部分患者進一步演變為CAG。由於幽門螺桿菌在胃內呈灶性定植，其感染所導致的CAG早期多呈灶性分佈，後期才融合成片。研究表明，Hp誘導胃黏膜萎縮和GIM的機制主要有2個方面：一方面藉助其毒力因子對胃黏膜上皮細胞造成直接損傷；另一方面透過引起炎症反應間接發揮作用。

Hp感染和自身免疫損傷是CAG的2個主要致病因素。自身免疫性胃炎又稱A型萎縮性胃炎，單純由Hp感染引起的CAG又稱B型萎縮性胃炎。需要注意的是，部分患者可能同時存在這2種致病因素，從而使得胃黏膜萎縮狀態較單一致病因素所致萎縮更為複雜。自身免疫性胃炎在歐美髮達國家常見而在我國少見，但歐美國家Hp感染率約為30%，遠低於我國。可以預見的是，隨著我國經濟發展、衛生條件改善、飲食習慣變化和Hp根除治療的推廣，我國的Hp感染率會逐漸下降，Hp相關的CAG患者也會逐漸減少，而自身免疫性胃炎患者可能會逐漸增多。

CAG的臨床表現輕重不一。一般認為，約70%的CAG患者並無明顯的臨床症狀和體徵，這可能與胃黏膜分泌細胞的丟失是一個緩慢和漸進的過程有關。CAG常見的表現是消化不良和貧血。消化不良多表現為上腹痛、上腹部燒灼感、早飽或餐後不適等。貧血包括營養性貧血和缺鐵性貧血。就自身免疫性胃炎患者而言，由於其內因子缺乏致維生素B12吸收障礙而常出現營養性貧血，晚期的自身免疫性胃炎可合併鐵吸收不良和缺鐵性貧血。

Hp相關的CAG常出現缺鐵性貧血，可能原因包括Hp感染導致胃黏膜微小糜爛引起隱性失血，Hp競爭性利用膳食中的鐵，低酸環境降低鐵的生物利用度，以及慢性胃炎導致鐵調素增多等。此外，自身免疫性胃炎患者可能因維生素B12缺乏而出現外周性神經病變，還可合併橋本甲狀腺炎，或出現高同型半胱氨酸血癥。

二、CAG的今生——診斷、監測和治療

胃鏡和活體組織檢查（以下簡稱活檢）是診斷CAG的主要方法。病理組織學檢查是診斷CAG的金標準，但其準確度嚴重依賴於內鏡醫師對CAG的認識及其胃黏膜活檢技術水平。部分內鏡醫師更傾向於單獨依靠胃鏡檢查對CAG進行診斷，除可疑腫瘤性病變外，一般不進行胃黏膜活檢。即使進行活檢，也常常由於活檢數量不足或部位不合適導致病理學診斷的準確度降低。

一般來說，建議按照慢性胃炎的新悉尼系統在胃竇部（距幽門2~3 cm處）大彎、胃竇部（距幽門2~3 cm處）小彎、胃角、胃體大彎（距賁門8 cm處）、胃體小彎（距胃角4 cm處）各取1塊組織進行活檢，並對炎症、活動性、萎縮、腸化生和幽門螺桿菌感染等5項指標逐一進行病理學評估。

一項包含1 330例患者的研究表明，以病理學診斷為參照，普通白光內鏡診斷胃竇萎縮的靈敏度和特異度分別為61。5%和57。7%，診斷胃體萎縮的靈敏度和特異度分別為46。8%和76。4%。普通白光內鏡對GIM的診斷效能比診斷萎縮低。高畫質、放大、電子染色和化學染色等技術可以顯著提高內鏡對CAG和GIM的診斷效能，其診斷GIM的靈敏度和特異度分別為42%~90%和67%~100%。考慮到胃鏡診斷效能的有限性，建議對有明顯胃竇部黏膜萎縮或腸化生、萎縮累及胃體或有胃癌家族史的CAG患者進行胃黏膜活檢。

血清學標誌物檢測是診斷CAG的有益補充，常用的標誌物組合包括胃蛋白酶原（PG）Ⅰ、PGⅡ、胃泌素17和Hp抗體。分泌PGⅠ的細胞主要位於胃底和胃體，分泌PGⅡ的細胞廣泛分佈於胃和十二指腸近端黏膜，使得PGⅠ和胃蛋白酶原Ⅰ與Ⅱ比值（PGR）能夠反映胃體和胃底的分泌功能與萎縮狀態。分泌胃泌素17的G細胞主要位於胃竇部，其水平較好地反映了胃竇部的黏膜萎縮狀態。

PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、Hp抗體5項指標聯合可將胃分為正常胃黏膜、非萎縮性胃炎、胃竇萎縮性CAG、胃體萎縮性CAG、胃竇和胃體均有萎縮的CAG 5種狀態。5項指標聯合診斷CAG的靈敏度和特異度分別為60%~70%和80%~90%，在歐美國家常被用於消化不良症狀初診患者的一線診斷。在我國，由於胃鏡價格低廉和醫療環境等因素的影響，常首選胃鏡檢查而非血清學標誌物進行診斷。

CAG和GIM是Correa模型中胃癌發生的重要階段。一般認為，在包括我國在內的胃癌高發國家和地區，接受胃鏡檢查者中有20%~25%的患者存在GIM。一項包括338 911例患者、平均隨訪10年的佇列研究表明，CAG和GIM發生胃癌的風險值分別為4。5和6。2倍。據估算，在東亞的胃癌高發國家，CAG和GIM的年癌變率分別為1。8%和10%。因此，應對CAG和GIM進行合理的監測，以期早期發現癌變。

對於未經胃鏡檢查的人群，可以採用PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、Hp抗體5項指標聯合進行風險分層，其中的高風險人群應進一步接受胃鏡檢查。國內研究發現，根據上述5項指標具體數值進行分層和積分，或在上述5項指標基礎上進一步聯合年齡、性別和飲食習慣，均可以提高胃癌預測價值。對於接受胃鏡檢查的患者，應根據活檢病理學檢查進行胃炎評價系統（OLGA）和基於腸化生的胃炎評價系統（OLGIM）評估。一項隨訪5年的前瞻性研究表明，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的CAG患者癌變風險值為20。7倍。因此，臨床上應重視對CAG患者進行活檢和OLGA/OLGIM評估，並加強對OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期患者的胃鏡隨訪和監測。

既往認為GIM是不可逆轉的。多數Hp相關研究發現，根除Hp能夠在一定程度上逆轉胃黏膜萎縮，但對GIM無明顯影響；根除Hp能夠顯著降低慢性胃炎患者的胃癌發病率，但GIM的存在顯著降低了根除治療對胃癌的預防效應；根除Hp後仍然存在的GIM是胃癌發生的獨立危險因素。最新研究表明，根除Hp能否逆轉GIM與隨訪觀察的時間長短密切相關，GIM在Hp根除治療5年後發生了顯著改善。此外，即使發生了GIM，根除Hp仍在一定程度上降低了胃癌發生風險。

然而，如何在短期內逆轉GIM仍然是一道不可逾越的鴻溝。直至2012年，羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療CAG的Ⅳ期臨床試驗打破了這一“魔咒”。這是一項由17家三級甲等醫院參加的全國多中心臨床研究，以Hp陰性的CAG患者為研究物件，採用安慰劑對照、雙盲設計，共納入850例CAG患者，其中567例接受羔羊胃提取物維生素B12膠囊治療半年，另283例接受安慰劑作為對照，以定標活檢的病理學變化為主要終點。結果表明，藥物治療組有近70%的患者萎縮和GIM病理評分下降1分以上，50%以上的藥物治療組患者GIM評分下降>2分，治療有效率顯著高於對照組。後續研究發現，以OLGA/OLGIM分期降低為有效標準，羔羊胃提取物維B12膠囊治療半年和1年後，OLGA有效率分別為49。7%和56。4%，OLGIM有效率分別為32。9%和41。8%。因此，對於CAG伴GIM的患者，在根除Hp等去除病因的基礎上，應進一步考慮使用羔羊胃提取物維B12膠囊進行逆轉治療。

症狀嚴重程度與胃黏膜病變程度不一致是CAG患者臨床表現的重要特點之一。原因涉及多個方面，最重要的是精神心理因素。許多CAG和GIM患者因不能正確理解網上相關科普資料而產生“恐癌”心理，或者因工作與生活壓力而產生“腸-腦互動”異常，在很大程度上加重了症狀。對300例慢性胃炎患者的分析發現，CAG和GIM患者的焦慮發生率顯著高於非萎縮性胃炎患者，GIM患者的抑鬱發生率顯著高於CAG和非萎縮性胃炎患者，CAG和GIM患者的精神特徵多表現為精神質、外向型、情緒不穩定和掩飾傾向。這提示CAG和GIM與精神心理因素密切相關，對於伴有明顯抑鬱或焦慮狀態的患者應加用抗抑鬱藥或抗焦慮藥進行治療。

三、CAG的未來——難點與展望

識別胃癌高危的CAG或GIM患者是實現精準預防的關鍵。基於PGⅠ、PGⅡ、PGR、胃泌素17、Hp抗體5項指標進行風險分層，最多12%的高風險患者會被檢出胃癌，OLGA/OLGIM Ⅲ~Ⅳ期的高風險患者進展率僅為17。5%，提示大部分CAG或GIM患者可能會長期保持穩定，僅少部分患者最終演變為胃癌。如何識別這少部分最終會癌變的CAG或GIM患者是未來應當解決的重要問題。

MG7是針對胃癌細胞的一種單克隆抗體，其抗原MG7-Ag在CAG、GIM、異型增生和胃癌組織中的表達水平逐級升高。隨訪研究表明，MG7-Ag能夠提早5年預警胃癌，MG7-Ag單一標誌物預測CAG患者癌變的風險值為30倍。以最終發生胃癌的GIM患者（高危GIM）為研究物件，以隨訪時未發生胃癌的同期GIM患者為對照，發現MG7-Ag聯合人類端粒酶反轉錄酶和三葉因子家族2識別高危GIM的靈敏度和特異度分別為88。2%和100。0%。重要的是，MG7-Ag也存在於患者的血清中，為CAG癌變的血清學預警提供了可能。

CAG和GIM致病因素的全面鑑定是實現逆轉治療的重要保證。儘可能多地祛除病因是治療CAG和GIM有效措施。除遺傳因素、感染因素（包括Hp感染和EB病毒感染）、飲食和生活因素外，膽汁反流也應當受到足夠的重視。大樣本量的橫斷面研究發現，膽汁反流的檢出率和嚴重程度在慢性胃炎、癌前病變和胃癌中逐級升高，內鏡下可見的膽汁反流是胃黏膜病變進展的獨立危險因素。基礎研究也發現，膽汁酸可以透過調節微小RNA和轉錄因子而促進GIM的發生和表型維持。

然而，膽汁反流通常是間斷出現的，導致臨床上難以對患者進行持續的反流監測。一般來說，當上腹部隱痛或不適感在餐後或夜間加重、伴有胸骨後反流和燒灼感、質子泵抑制劑難以緩解、晨起時口苦口乾或直接嘔吐膽汁，往往提示膽汁反流的存在。對於膽汁反流的治療，除使用質子泵抑制劑、促胃腸動力藥物、中和膽汁的黏膜保護劑、熊去氧膽酸製劑外，可酌情考慮聯合應用抗抑鬱藥或抗焦慮藥。目前，膽汁反流的發生機制和影響因素仍未完全闡明，關於膽汁酸致胃黏膜病變進展的分子機制研究也剛剛起步。期待著更多的基礎與臨床研究關注膽汁反流這一致病因素，為CAG和GIM的病因治療提供更多的實驗依據。

明確胃微生態在疾病發生中的作用是實現CAG或GIM診治突破的關鍵。在未感染Hp的胃內，微生物丰度從高到低依次為厚壁菌門、放線菌門、擬桿菌門、變形桿菌門和梭形菌門，其中變形桿菌門丰度約為15%。Hp所在的螺桿菌科屬於變形桿菌門。Hp感染後，變形桿菌門在胃微生物的丰度>95%。從科水平來看，螺桿菌科的丰度在Hp陽性慢性非萎縮性胃炎中為97%，在Hp陽性CAG中為62%。根除Hp後，胃微生態的Shannon指數和系統發育多樣性指數均顯著增高，螺桿菌科的丰度降至6。9%，但非Hp的變形桿菌丰度卻升至51。7%。這提示，根除Hp並不能使胃微生態完全恢復至未感染時的狀態。多數研究發現，胃微生態與胃黏膜病變的進展密切相關。然而，除Hp外，其他胃微生物如何影響CAG、GIM和胃癌的發生仍需研究探討，胃微生物能否作為CAG和GIM診斷與治療的靶點也需更多研究證據。

胃是消化系統的重要器官，也是腸-腦互動的重要參與者。深入探討CAG的發病機制、不斷探索CAG的診斷和治療新措施，對於維護胃的功能、促進全民健康具有重要的意義。

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