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腸癌有了特效藥?它衝上中國新發癌症第二更值得警惕

8.4

知識分子

The Intellectual

腸癌有了特效藥?它衝上中國新發癌症第二更值得警惕

結直腸癌已經成為國內新發病例數第二高、病死率第四高的癌種

編者按

儘管國外又有了號稱可 “百分百緩解” 的腸癌新療法,但對於結直腸癌已經上升為腫瘤裡發病率第二高的中國來說,如何開展預防和早期篩查,以降低發病率及病死率,或許是國內衛生主管機構與全社會更值得關注的問題。

撰文 | 宋安娜

責編 | 錢煒

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6月5日,在芝加哥舉行的美國臨床腫瘤學會2022年年會上,紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心的腫瘤學家 Andrea Cercek 展示了一篇她作為主要研究者的論文。當藍色投影儀上出現一行粗體、白色、帶下劃線的文字時,參會者倒吸一口氣,甚至淚如雨下,上面寫著她的研究發現:“首批14名受試患者的臨床完全緩解率為100%”。她甚至還沒完成10分鐘的演講,房間裡就響起了掌聲。

這是一項PD-1單抗藥物治療區域性晚期直腸癌的II期臨床試驗,論文同步發表在《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)上。經過6個月的PD-1單抗藥物治療後,直腸指檢、直腸磁共振、PET-CT及腸鏡活檢病理結果顯示,前14名連續入組的直腸癌患者都獲得了100%的臨床完全緩解率,即均未發現腫瘤殘存,且在隨訪半年到2年後,仍沒有患者出現腫瘤復發。這些患者亦無需接受後續的同步放化療和手術。同時,在安全性方面,無患者發生3級及以上的不良反應。

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在紐約紀念斯隆-凱特琳癌症中心接受臨床試驗的4位腸癌病人和他們的醫生。左4為負責這項研究的腫瘤學家Andrea Cercek

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圖源:MSK官網

結直腸癌是一個大癌種,根據世界衛生組織國際癌症研究中心釋出的2020年全球最新癌症負擔資料,2020年,結直腸癌在全球新發病例排名第三、死亡病例排名第二。在中國,結直腸癌尤其值得關注——從2011年至2020年的10年時間,這個癌種的發病率已經增長了126%,年均增長9。5%。據2022年最新的全國癌症登記報告,結直腸癌已經成為國內新發病例數第二高、病死率第四高的癌種。

一項可能用藥物替代手術的研究

“結直腸癌”,是指腸道上皮來源的癌症,包括結腸癌與直腸癌,病理型別以腺癌最為常見,極少數為鱗癌;在中國,以直腸癌最為常見,其次是結腸癌(乙狀結腸、盲腸、升結腸、降結腸及橫結腸)。

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圖2

兩例結直腸癌的位置和表現

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圖源:wikipedia,Blausen Medical Communications, Inc。

這項直腸癌研究的靈感來自於文章通訊作者、紀念斯隆-凱特琳癌症中心的腫瘤學家 Luis Diaz 在2017年開展的一項臨床試驗。這項臨床試驗納入了86名轉移性癌症患者,這些患者都有一個共同的基因突變,會阻止細胞修復DNA損傷。受試者們接受使用的是最著名的PD-1單抗藥物——默沙東公司的免疫檢查點抑制劑 “K藥”。治療兩年後,大約1/3到1/2的患者腫瘤縮小或穩定,生存週期延長;10%左右受試者的腫瘤完全消失。

因此,Luis Diaz 與同事 Andrea Cercek 希望知道,如果在癌症擴散之前,更早地使用這種藥物,會發生什麼?於是,便有了這項引起轟動的直腸癌小樣本臨床研究:受試者們的腫瘤位於直腸,部分患者腫瘤擴散到周圍淋巴結,但尚未擴散到其他器官。

這項研究從2019年開始入組患者,贊助企業是Tesaro公司,所用藥物為多塔利單抗(Dostarlimab)。2014年3月,腫瘤藥研發公司Tesaro獲得了多塔利單抗的全球開發和商業化權利;2018年,重返腫瘤藥業務的GSK公司宣佈以51億美元的價格收購Tesaro公司,自然也把多塔利單抗收入產品管線。

腫瘤免疫治療被稱為繼放化療、靶向治療之後,腫瘤治療中的第三次革命。其中,最有代表性的是免疫檢查點抑制劑PD-1抗體類藥物,它已經成為當下癌症治療的顯學。也是過去10多年間發展最快的藥物領域。多塔利單抗於2021年4月獲得美國FDA加速批准上市,適用於治療複發性或晚期錯配修復功能缺陷(dMMR)的成人患者實體瘤,是 “K藥” 之後,又一個獲批泛癌種適應症的PD-1抗體類藥物。目前尚未在國內上市。

這項研究的成功,很大原因在於受試者選擇——目前報道的14名直腸癌患者均為錯配修復功能缺失(dMMR)型。dMMR型直腸癌患者屬於微衛星高度不穩定(MSI-H)的基因型別,他們對化療不敏感,但其體內會產生更多新抗原,從而更容易被免疫細胞識別,成為結直腸癌免疫治療中最精準的療效預測生物標誌物。

實際上,將PD-1單抗應用於dMMR型晚期結直腸癌治療,還有另一項更大型的研究——默沙東的III期臨床研究 “KEYNOTE-177”,被認為是結直腸癌免疫治療領域一個里程碑式的研究。與使用既往常規化療方案組對比,免疫治療組61%的患者生存時間超過了3年,相當一部分患者生存時間接近4年並仍然處於隨訪觀察中,而對照組總生存期僅為2年左右;另一方面,K藥治療可將疾病進展或死亡風險降低40%。

這項研究改寫了國內外結直腸腫瘤的治療指南。2021年6月8日,基於KEYNOTE-177的研究結果,中國國家藥品監督管理局(NMPA)批准 “K藥” 單藥一線治療不可切除或轉移性MSI-H/dMMR結直腸癌。

“100%的臨床完全緩解率”,使最新的這項研究結果看起來更加引人注目。國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院結直腸外科主任醫師周海濤告訴《知識分子》,兩個試驗的一個重要差別,在於受試者的腫瘤進展程度不一樣,“K藥” 的大型III期臨床研究中,受試者們是更晚期的病人,已經發生了肝轉移、肺轉移等遠處轉移。

目前,該臨床試驗的隨訪仍在繼續。不過,多位腫瘤專家都表示,這項嘗試可能會展開一個充滿希望的新前景:PD-1抗體免疫治療有望治癒區域性晚期dMMR直腸癌患者,並且使他們免除放化療甚至手術。

“這是一個開創性的工作!” 國家癌症中心/中國醫學科學院腫瘤醫院內科主任醫師周愛萍在接受《知識分子》採訪時表示:對於結直腸癌腫瘤治療領域來說,這項臨床試驗可能會開啟一種全新的治療模式。

過去,II期和III期結直腸癌的治療模式會以手術切除作為最主要手段,僅是在手術之前,會進行一些術前治療,包括化療、放射治療和現在的抗PD-1免疫治療。這種治療模式會給患者帶來明顯的併發症或毒性反應,包括腸道、尿道相關不良反應,以及性功能障礙、不孕不育等等。部分直腸癌患者因為腫瘤位置離肛門很近,常規的手術切除保不住肛門,需要進行腸造口手術,排洩物直接從腹壁排出,對病人生活質量影響非常大。

“這個研究提示,以後對於確診的結直腸癌病人,應該積極地進行相關檢查,明確其疾病分期、病理型別和基因分型,對於適合免疫治療的病人,可以嘗試儘早地使用。” 周海濤指出。

不過,多位專家也強調,應該理性地看待這個結論,因為這項研究還未獲得長期隨訪結果,是否能完全取代手術治療,還有待更大樣本和更長時間的觀察。

周愛萍說,過去的研究發現,在同樣的晚期錯配修復功能缺陷結直腸癌患者當中,經這類抗PD-1藥物治療後,可能60~70%患者的癌細胞會被完全清除,但剩餘人群還會有腫瘤細胞殘存,繼而復發。因為大部分患者腫瘤復發一般都在兩年之內,經免疫治療後,復發時間甚至可能延長到兩年以後,而這個臨床試驗中隨訪時間達到兩年的受試者不多,所以隨訪時間不夠長,很難得出一個特別確切的結論。

周愛萍因此強調說,需要對接受這種療法的患者進行密切監測、評估,最好是採用多學科團隊診療模式(MDT),當發現腫瘤復發時,需要儘快採取補救措施,而非用藥之後就一勞永逸,在這一點上,基層醫院和公眾應該尤為警惕。

此外,結直腸癌患者中只有5%~10%為錯配修復功能缺陷型,其適用物件範圍比較有限。該研究所使用的這款藥物也並不便宜,據外媒報道,其每劑價格約為11000美元(約合人民幣7。3萬元),每三週給藥一次,治療週期為六個月。

中國腸癌發病率上升背後

周愛萍指出,在中國的消化道腫瘤裡面,當一些癌種如胃癌、食管癌等疾病的發病率下降時,結直腸癌發病率卻正在快速上升。

近十年以來,結直腸癌在浙江、上海、江蘇等沿海發達地區的發病率增速已超過西方國家。從2010年開始,結直腸癌在全國腫瘤發病率的排名穩步上升,並於2015年開始穩居前三名。

2022年2月,國家癌症中心釋出了最新一期的全國癌症統計資料,該報告使用的是2016年全國487個癌症登記處的資料。結果顯示,2016年,中國癌症新發病例約406。4萬例,癌症死亡病例241。35萬例。其中,新發病例最多的前五位癌種依次是肺癌(82。8萬人)、結直腸癌(40。8萬人)、胃癌(39。7萬人)、肝癌(38。9萬人)、乳腺癌(30。6萬人),佔總新發病例的57。4%。

結直腸癌發病率的上升,是以中國的經濟發展、物質生活水平提高為大背景的。不同於胃癌、肝癌等發展中國家常見的 “窮癌”,結直腸癌被認為是一種 “富癌”,其發病與不健康的生活方式密切相關,常年的高脂肪飲食、缺少膳食纖維攝入、久坐少動、不按時排便等因素都是這種癌症常見的誘因。

在美國,結直腸癌的高峰發病年齡是67歲,而據國內多地的資料,高峰發病年齡集中在55-60歲區間。但是,在近些年的臨床診療中,周愛萍感到,中國結直腸癌患者當中開始出現越來越多的年輕人,10多歲、20多歲的人罹患結直腸癌,這是以前很難碰到的。

這也是全球性的趨勢。今年4月,一項關於早發性結直腸癌的綜述發表在《柳葉刀-腸胃病學和肝臟病學》,文章指出:近幾十年來,儘管老年群體結直腸癌發病率保持平穩或下降態勢,但越來越多年齡在50歲以下的人開始發病,這種情況被稱為早發性結直腸癌。

這種現象令人痛心,周愛萍說,“一部分人可能是有家族遺傳史,那另當別論,但是很多人是沒有的,這就讓我們反思,背後的原因是什麼?”

只有15%左右的結直腸癌患者有明確的遺傳背景。由中華醫學會消化病學分會牽頭髮布的《中國結直腸腫瘤綜合預防共識意見(2021年)》指出,結直腸癌大致分為家族遺傳性和散發性。70%的散發性結直腸癌與生活習慣有關,且66%~78%的結直腸癌可透過健康的生活習慣加以預防。

周愛萍指出,因為結直腸癌直接與消化道有關,因此,飲食因素更是密切相關的發病風險,比如,加工食品、油炸和燒烤食品、使用劣質油製作的外賣、奶茶、飲酒等等,都有可能導致發病率的上升。

除了日常生活方式的病因預防,早期篩查對結直腸腫瘤尤為有效。因為90%以上結直腸癌都是癌前病變經過5~15年的緩慢生長,最終演變成惡性腫瘤,因此,透過人群篩查有效檢出並治療,能夠降低結直腸癌的發病率和死亡率。

北京大學腫瘤醫院副院長、消化腫瘤內科主任沈琳指出,西方國家結直腸癌的發病率雖高,但其生存率卻高於中國,主要原因在於篩查。中國結直腸癌患者大多確診時已是中晚期,篩查能力和意識還未達到理想的水平,很多人不知道要篩查、在哪裡篩查,甚至查出息肉等危險因素也置之不理,錯過了最好的治療時機。

中華醫學會腫瘤學分會早診早治學組2020年發表的《中國結直腸癌早診早治專家共識》中提及,中國各個地區和醫院診治水平參差不齊,總體診斷的早期結直腸癌患者佔比約20%~30%,大部分患者診斷時已是中晚期。而目前Ⅰ/Ⅱ期患者5年生存率平均可以達到90%、Ⅲ期患者71%,如果到了Ⅳ期才確診,患者5年生存率將降至14%。

根據中國醫師協會結直腸腫瘤專業委員會主任委員王錫山等人2021年11月發表的論文《結直腸癌篩查策略的研究現狀與思考》,1980年以來,美國結腸癌發病率與死亡率連續下降,這與美國篩查計劃的推廣、結腸鏡檢查的普及有關。反觀國內,2019年,中國建議接受結直腸癌篩查的人口,篩查滲透率為16。4%,遠低於美國的60。1%。

傳統的簡便早篩方法主要是糞便免疫化學測試(FIT),但靈敏度有限。近年來,有公司研發的早篩產品檢測糞便中腸道腫瘤脫落細胞的特異性標誌物,並與FIT結合檢測,該方法可提高結直腸癌進展期腺瘤的篩檢敏感性和特異性,目前國內已經有獲批上市產品,不過,其仍然較高,普遍在1000至2000元。

腸鏡依然是確診的 “金標準”,但是檢測過程較為痛苦,因而人們依從性不高。而且,很多人需要在無痛、麻醉條件下來做,一個胃鏡、腸鏡做下來,就需要一個多小時,因此很難成為一種人群篩查手段。

近年來,一種新的篩檢手段在各種體檢機構被推薦:膠囊內鏡。它看上去像一粒膠囊藥物,裡面帶有攝像頭,透過無線連線到影象記錄儀。吞下後,膠囊內鏡會從口腔開始,經過食道、胃、小腸、大腸,最後從肛門排出,檢查結束後醫生取下記錄儀,胃腸內情形可像錄影一樣播放。

不過,周海濤介紹,膠囊內鏡最大的缺點是可控性差。在服用後,膠囊內鏡隨著胃腸道的自然蠕動在體內運動,因此檢查的範圍受腸道運動快慢的影響;與此同時,膠囊內鏡在腸道內翻滾,拍照的角度、位置等不受控制,存在遺漏病灶的可能。且它不能進行病理活檢病理,發現病變後仍需胃鏡、腸鏡檢查來做診斷。此外,膠囊內鏡一次只能給一個人使用,價格大約在4000元左右,遠高於普通內鏡檢查。

不過,膠囊內鏡有一個使用場景:小腸。小腸長達5~6米,普通腸鏡無法到達。但相比大腸來說,小腸出現癌變的風險大約只有大腸的1%,因此,臨床需求其實很小。

不過,周愛萍解釋說,也不是所有人都要去做腸鏡。對於公眾來說,根據風險不同,預防應該是分層的。所有人都應該有意識地改善生活方式,包括健康飲食、積極運動、調節情緒等等。如果頻繁出現腹脹、腹痛或者便秘,或者出現嚴重腹瀉、便血或者莫名其妙的消瘦等等症狀,就一定要引起重視、及時就醫了。

一定年齡以後,尤其是有高危風險的人群,應該進行定期篩查。最簡便的就是糞便的潛血檢測,或者是進一步開展一些靈敏度更高的無創早篩,如果結果初篩陽性,則需要用腸鏡進行確診。具體來說,她建議,有家族性遺傳史的人,可能早至20歲之後就要開始有意識地進行篩查,有高危因素的群體40歲之後就可以開始篩查,一般人群45歲之後,也應該開始做首次腸鏡。

比起漫長、往往痛苦且昂貴的晚期治療,如何開展預防和早期篩查以降低發病率及病死率,或許是國內衛生主管機構與全社會更值得關注的問題。

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