至正二十四年（公元1364年）正月，朱元璋正式加冕吳王稱號。當時的民眾為了區別兩人，只好改叫張士誠為東吳王，稱朱元璋為西吳王。與此同時，朱元璋大張旗鼓地進行了分封。封李善長為右丞相，徐達為左丞相，常遇春、俞通海為平章政事，汪廣洋為右司郎中，張昶為左司都事。立長子朱標為世子。四是對軍隊進行了重新編制。改翼為衛，廢除了各翼統軍的帥府，設立了武德、龍驤等17個衛親軍指揮使司。

做完這一切後，朱元璋沒有閒著，馬上把戰略的目光停留在了另一隻餓狼身上，張士誠成了朱元璋接下來要征服的物件。

至正二十五年（公元1365年）也就是在徹底征服陳友諒的第二年，朱元璋大舉進攻張士誠，理由是：屢犯其境。

口號是：明犯我朱某人者，雖遠必誅。

討伐檄文是：專打張士誠部隊，絕不傷百姓毫髮。

戰略方針是：先掃外圍（取江北、淮東），再剪羽翼（攻湖州、杭州），後搗腹心（再攻浙西）。事實證明，這十二字秘訣是朱元璋最終打敗張士誠的主要因素所在。

十月十七日，朱元璋率大軍跨過長江，先鋒徐達更是一馬當先，連敗張軍，直撲泰州而去。泰州守將嚴再興一邊選擇了堅守不出，一邊趕緊向張士誠求援。張士誠自然不會放任泰州不管，畢竟這是朱元璋和張士誠時隔五年後第一次真刀真槍的正面交鋒。朱元璋有備而來，張士誠也不是吃素的。一上來就使出了圍魏救趙之計。既然你大軍圍攻我的泰州，我就去圍攻你的江陰。是想迫使徐達退兵去解救江陰，這樣一來泰州之圍自然解開了。

應該說張士誠的想法是好的，但他忘了他的對手是朱元璋，擁有一雙慧眼的朱元璋。因此，當張士誠以四百艘戰船大張旗鼓，虛張聲勢地向江陰進發時，朱元璋透過“望聞問切”四大診斷，很快識破了張士誠的詭計。對此，朱元璋很快來了個“雙管齊下”，第一是告誡徐達要一心一意地攻城，不要管其他的事。第二是派廖永忠率小部隊去增防江陰，以確保江陰萬無一失。

果然朱元璋雙管齊下後，張士誠很快便圖窮匕見，放棄了“反攻倒算”的想法，班師打道回府。接下來，泰州很快就被徐達和常遇春攻破。

從張士誠手上拿到第一桶金後，徐達和常遇春再接再厲，繼續揮兵前進，直逼興化和高郵。結果卻是一喜一憂。喜的是徐達一鼓作氣，成功擊敗了興化的守將李清。憂的是攻打高郵的馮國勝遭遇了滑鐵盧。原來高郵守將俞同僉見朱軍勢大，沒有選擇硬碰硬，而是來了個真情對對碰。他派人到馮國勝軍營中，進行詐降。便約定推倒城中女兒牆為訊號，讓馮國勝進城。結果馮國勝相信了使者的話，派副將康泰率一千士兵入城去受降。結果這一千人如同肉包子打狗，一去不復返。

馮國勝受挫的事朱元璋這個總指揮很快就知道了。他立即把馮國勝召回去，給他進行了懲罰：一是打，打屁股五十大板；二是罰，罰他步行回高郵。

羞憤交加的馮國勝回到高郵後，立即讓士兵對高郵展開了猛攻。此時拿下了興化的徐達也來支援他，兩人合力下，高郵很快也宣告易主。

接下來，徐達和常遇春勢如破竹，先後將徐州、濠州、興化、宿州、安豐等江北州縣全部攻佔，隨後又平定了淮東。致此，攻打張士誠的第一步戰略構想：掃除外圍成功實現。第一輪攻擊取得了預計效果。