撰文/張子勇 編輯/陳曉平
在現有研究水平下，奈米農藥如何分類？到底有哪些劑型？許多人並不清楚。
發展奈米農藥，主要針對水不溶性的農藥品種，目的是使其能以儘可能小的微粒尺寸分散在水中。水溶性農藥在水中是單分子分散，分子的尺寸小於1個奈米，不需要製成奈米農藥。
根據提高效能的側重面不同，可將奈米農藥分為三大類：一是提高有效成分表觀溶解度；二是保護有效成分，避免過早分解並賦予其緩控釋效能；三是奈米金屬和奈米金屬氧化物單用或與農藥合用。
善思的奈米農藥技術屬於第一和第二大類。其中，在第一大類中，國內外所有報道的研究內容，都是透過使用有機溶劑溶解農藥原藥，再將農藥溶液製備成表觀溶解的奈米農藥水分散液。
善思除具有自己獨創的這類通用技術外，還創新發展了一類不使用有機溶劑製備奈米農藥水分散液的技術。這類創新技術，不使用任何有機溶劑或助溶劑，也不是先使用有機溶劑然後再進行回收，而是直接將農藥有效成分製備成表觀水溶、外觀透明、熱力學穩定的水分散製劑，農藥的分散尺寸基本達到分子的尺寸。這一創新技術在世界上都是首屈一指，而且有效成分含量可達到申請農藥登記證的要求。因此，善思申請的PCT得到美國、歐盟、澳大利亞和巴西的授權，以及中國發明專利的授權。
在第二大類中，善思使用可生物降解有機高分子作為軟質載體，製備奈米農藥微球，而不使用難於降解的無機奈米材料。雖然並無明確證據表明無機奈米材料對環境和食品安全一定存在不良影響，但善思的技術有意避開了這一可能存在的隱患。
1.提高表觀溶解度的奈米農藥
這類奈米農藥是為了提高水不溶性農藥的表觀溶解度。按照微粒的形態結構和尺寸不同，主要分為微乳劑、奈米乳劑、奈米分散劑等。這三種製劑屬於膠體溶液劑。與單分子分散在水中的真溶液相比，當微粒尺寸小於可見光波長下限的四分之一時（小於100奈米），其溶液外觀呈透明狀，類似水溶，因此稱為表觀水溶。這三種製劑有效成分微粒的分散形態及其尺寸分別見圖1。
①微乳劑（Microemulsions）
微乳劑通常是由可溶解有效成分的疏水有機溶劑、表面活性劑、助表面活性劑（通常是低碳鏈脂肪醇）和水組成。微乳劑的農藥微粒是由表面活性劑構成的膠束，其中增溶有溶解有效成分的有機溶液液滴，液徑尺寸約為2-50 nm，比典型的農藥製劑的微粒小約250倍。
微乳劑存在的問題有：大多數產品在兌水稀釋後不穩定，少數產品的儲存也存在穩定性問題；有的使用高毒溶劑和壬基酚聚氧乙烯醚類具有雌性化毒性的助劑；大部分產品需要使用短鏈醇助溶劑；個性化的配方探索存在困難等。
②奈米乳劑（Nanoemulsions）
奈米乳劑又稱為超微細乳劑，與微乳劑組分基本相同，也是由溶解有效成分的疏水有機溶劑、表面活性劑、助表面活性劑和水組成。奈米乳劑的外觀也是一種透明溶液。奈米乳劑與微乳劑的液滴尺寸大小不同。奈米乳劑的液滴尺寸大於微乳劑，通常在20-200奈米範圍，與微乳劑典型的液滴尺寸（2-50 nm）發生部分交蓋。
③ 奈米分散劑（Nanodispersion）
奈米分散劑，也稱為奈米懸浮劑，是將晶體或無定型的農藥有效成分製備成奈米晶粒或無定型顆粒並將其分散在水中，粒子尺寸在50-200 nm範圍。製備奈米晶粒有許多方法。文獻報道的包括，幹/溼磨粉法、萃取沉澱法和用乳液進行溶劑蒸發法等。
這些方法制得的奈米分散劑存在兩個缺陷：一是有效成分的含量很低；二是隨時間延長，奈米粒子之間由於熱運動會發生相互碰撞、合併、晶粒長大，最後導致尺寸變大。這些不足，使其目前產業化存在困難。因此，開發奈米分散劑最具挑戰性的研究課題是如何實現它的長期穩定性。
2.保護有效成分免於過早分解並賦予緩控釋效能的奈米農藥
發展緩釋、控釋農藥製劑的初衷，主要是針對有效成分過早分解或偏離靶向問題。人們認識到，大多數的農藥有效成分在噴施後，受環境因素（紫外光、氧、熱）的影響，會發生分解，影響藥效發揮。為了實現農藥的緩釋或控釋，就必須對有效成分實施保護，使其免於過早分解。
保護的方式，就是使用載體物質。載體物質大致分為軟質載體和硬質載體。軟質載體主要包括聚合物分子鏈和固體脂質體；硬質載體包括多孔中空奈米二氧化矽（SiO2）、層狀雙金屬氫氧化物（LDHs）和黏土。按照載體物質的種類不同，這類納米制劑主要有聚合物基製劑、固體脂質體制劑、多孔中空SiO2製劑和LDHs及黏土製劑，其形態示意圖見圖2。
①聚合物基納米制劑（Polymer-based formulations）
將聚合物結合到農藥製劑中，可發揮不同的作用，如用作漂移控制劑、防意外吞食的安全標識劑、泡沫控制劑等，但大多數這類納米制劑是將有效成分的控制釋放作為首要目標。
聚合物基的奈米農藥目前主要有兩類：一是奈米微球；二是奈米膠囊。對於前者，有效成分在微球中的分佈並不確定；而後者應具有核——殼結構，作為儲存用溶劑溶解有效成分的一種容器。奈米膠囊由於尺寸小，分佈均勻，預期比大尺寸膠囊（微膠囊）具有更多優勢，如增加噴霧液的穩定性、增大農藥微粒的表面積、增加靶標生物的吸收、減少藥害等。
聚合物奈米微球即聚合物分子摻雜、負載、纏裹農藥分子的固體奈米粒子。形成方法大致分兩類：一類是先將農藥溶於聚合物的液體單體，其形成微乳液，然後透過聚合反應，形成聚合物奈米微球。這種聚合物奈米粒子通常是疏水性的，實質上就是一種密實的塑膠微粒。農藥分子無法從中滲出，是可能存在的大問題。
另一類是將水溶性聚合物溶於水中，將農藥溶液和交聯劑的加入其中，透過交聯形成負載型聚合物奈米粒子。聚合物奈米微球通常是親水性的，交聯密度可控，粒子較疏鬆，有利於農藥分子的滲出，且聚合物分子可生物降解。
善思以天然高分子殼聚糖及其衍生物為載體，將生物農藥苦參鹼、印楝素和魚藤酮製備成聚合物負載的奈米粒子，粒徑分別為100-200 nm、200-300 nm、200-500 nm，電鏡照片分別見圖3。農藥負載率分別為66。2%、43。5%、68%。負載率是一個重要引數，由此可以調節速效和長效之間的平衡。
②固體脂質體納米制劑（Solid lipid nanoparticles）
脂質體（liposome）是指磷脂（phospholipid）及其輔助物質（如膽固醇等）分散在水中形成的具有雙層結構的閉合球形囊泡。磷脂分為甘油磷脂與鞘磷脂兩大類，分別由甘油和鞘氨醇構成。磷脂為兩性分子，一端為親水的含氮或磷基團，另一端為疏水（親油）的鏈烴基團。當它們分散於水相時，分子的疏水尾部傾向於聚集在一起，避開水相，而親水頭部暴露在水相，形成具有雙分子層結構的封閉囊泡，即細胞膜的結構。
脂質體按照所含雙分子層的層數不同，分為單室脂質體和多室脂質體。前者的粒徑為20～1000 nm，後者的粒徑為1～5 um。對於單室脂質體（見圖4），球心部分是水相，可包裹水溶性藥物；而由鏈烴構成的疏水相，則可增溶油溶性藥物。
由脂質體制備藥物製劑，結合了乳液和脂質體的優點，同時解決了藥物的緩釋性、穩定性和毒性問題，成為人用奈米藥物和靶向給藥研究的熱點。而脂質體奈米農藥的研究很少，其原因涉及兩方面：一是製備方法高耗能（需要高壓均質裝置），價格較高；二是脂質體的粒徑尺寸覆蓋的範圍太大，由幾百奈米到幾十微米，超出了納米農藥的範圍。
③ 多孔中空二氧化矽納米制劑（Porous hollow silica nanoparticles）
以多孔中空奈米SiO2為載體，透過負載農藥希望起到保護有效成分的作用，並賦予其緩釋效能，是製備奈米控釋農藥製劑的又一途徑。載體SiO2是一種無機聚合物。該類納米制劑研究的內容包括：多孔中空奈米SiO2便捷的製備方法、增加其親水性的改性方法、農藥的負載方法、有效成分的緩釋行為等。涉及的問題有：多孔中空奈米SiO2的製造步驟多，成本較高；這類奈米粒子不易降解；對環境和健康的影響未知等。
④層狀雙金屬氫氧化物和黏土納米制劑（Layered double hydroxides and clays）
層狀雙金屬氫氧化物（layered double hydroxides，LDHs）是一類典型的陰離子型層狀材料， 具有穩定的金屬氫氧化物層和可交換的層間陰離子，可作為緩釋、控釋農藥的載體。LDHs的尺寸通常在微米級，但層間距為奈米尺寸，藥物分子可插入其間形成奈米雜化物。利用有機分子與層板間存在的靜電作用、氫鍵作用以及空間效應等，可實現對農藥分子的負載，因此也成為農藥和醫藥控釋劑型研究領域的熱點內容之一。
LDHs可分為天然和合成兩種型別。天然產物即黏土，應用最多的是蒙脫土，但其純度低，自然界含量少。而合成的純度高，成本相對不高，對環境無汙染。LDHs 的製備方法主要有共沉澱法、離子交換法、煅燒——重構法等。
3.奈米金屬或奈米金屬氧化物單用或與農藥合用
奈米金屬如銀（Ag）和奈米氧化物如二氧化鈦（TiO2）都是典型的無機物，分別具有各自的特殊效能。它們或單獨、或與農藥奈米粒子複合在一起，可形成奈米農藥。
銀具有大家熟知的抗菌效能。奈米銀可以一種劑量依賴的方式，顯著抑制植物病原體的生長。奈米TiO2被稱為光觸媒，在紫外光的作用下，可催化分解有機物質。這類奈米農藥製劑包括兩類：一類是農藥有效成分與奈米金屬或奈米氧化物結合的奈米農藥製劑；另一類是單獨使用奈米金屬的納米制劑。其形態示意圖分別見圖5。
這類金屬和金屬氧化物奈米粒子，難以降解，是否對生態環境、食品安全和人體健康存在重要影響？這是研究這類奈米農藥需要考慮的問題。
總體說來，選擇產業化生產的奈米農藥型別，取決於所希望的奈米農藥效能，選擇使用的溶劑、助劑和載體的型別，以及相應的製備工藝。而這些因素的指導原則是綠色環保、效能優異、生產簡單、使用方便、價格適宜。
（本文作者系善思科技首席科學家）
圖片來源：IC