今天，唐主任所在的內分泌科新來了小張、小王、小李3位見習醫生。沒有比病例更好的教材，唐主任特地在今天的科室會安排了病例討論，讓大家在思辨的碰撞中對糖尿病的實際臨床診療有更深入的瞭解，儘快進入糖尿病內分泌醫生的角色。對於病程長、經過口服降糖藥和基礎胰島素治療仍血糖控制不佳、血糖波動大的患者，如何更換治療方案改善血糖控制，是內分泌醫生常面對的挑戰。這不，唐主任就帶來了這樣一則病例。那麼見習醫生都提出了哪些建議？最後的解決方案又是什麼？讓我們一起看看吧！
患者簡介
患者女，68歲，病程10年，BMI：20。4 kg/m2。
10年前診斷為“2型糖尿病”，給予口服藥物二甲雙胍控制血糖，不規範服藥、不定期院外就診，自行監測空腹血糖波動於6-6。9 mmol/L；半年前監測空腹血糖波動於7。8-14。8 mmol/L，餐後2小時血糖波動於6。7-24。7 mmol/L，HbA1c11。7 mmol/L，遂收治入我院內分泌科治療，給予甘精胰島素18 IU、門冬胰島素三餐前6 IU治療，出院後予“甘精胰島素U100 16 IU、二甲雙胍0。5 g/bid、瑞格列奈2 mg/tid”控制血糖。1個月前偶測空腹指尖血糖波動於7-12 mmol/L。患者否認其他既往疾病史、家族遺傳性和傳染病史。
體格檢查
T：36。3 ℃
P：76次/分
R：19次/分
BP：109/78 mmHg
實驗室檢查
空腹血糖：11。8 mmol/L
HbA1c：10。2%
C肽：1。2 ng/mL
其他無明顯異常
糖尿病併發症篩查
無糖尿病併發症
就診前治療方案
用藥方案：
甘精胰島素U100 16IU、二甲雙胍0。5g/bid、瑞格列奈2mg/tid
血糖監測方案
：每週一次
血糖控制情況：
血糖波動大，偶測空腹指尖血糖波動於7-12mmol/L
病例討論
病例情況展示完畢，唐主任說到《成人2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）》，對於大多數非妊娠成年T2DM患者，合理的血糖控制目標為FPG 4。4~6。1 mmol/L；對於應用≥1種口服降糖藥血糖仍控制不佳的成年T2DM患者，加用長效胰島素類似物時，將FPG目標設定為≤6。1 mmol，能進一步提高HbA1c達標率且不增加低血糖風險［1］。而病例中的這位患者就屬於這種情況。再結合患者半年前血糖波動較大，在此前的治療經歷中有不規範用藥的“前科”，以前使用胰島素治療效果不理想等實際情況，唐主任為患者量身定製的治療目標如下：
空腹血糖（FPG）≤6.1 mmol/L，最佳化胰島素降糖方案，提高患者依從性，平穩控糖，降低低血糖風險。
根據以上目標，唐主任請3位見習醫生集思廣益，提出可能的治療方案，並親自進行了點撥。
小張
根據《中國胰島素泵治療指南（2021年版）》，2型糖尿病（T2DM）患者空腹血糖應達到4。4-7。0 mmol/L，老年患者健康狀態良好者HbA1c應達到7。5%［2］。患者已使用甘精胰島素U100 16 IU和2種口服降糖藥（OADs），空腹血糖和HbA1c還是超標不少。基礎胰島素最高用量可達0。5 IU/kg/d［1］，患者的基礎胰島素劑量還沒有到最大，那
是不是可以先從胰島素加量開始嘗試？
唐主任
思路不錯。對於這位患者，降血糖確實是當務之急，加胰島素劑量或許可以實現進一步降糖。但需要注意，
患者使用原先的方案時就發生過血糖波動的情況（7-12 mmol/L），說明原先的藥物引起了較大的血糖變異性，再加劑量很難實現平穩控糖，甚至會引起更大的波動。
你再想想。
小王
既然患者有餐後血糖波動的情況，中國新診斷的T2DM患者又以餐後血糖升高為主［3］，混胰島素能同時提供基礎和餐時胰島素，控制餐後血糖同時兼顧整體血糖。因此，
目前多數中國T2DM患者選擇預混胰島素為胰島素起始治療方案，所以直接換成預混胰島素會不會更好呢？
唐主任
中國人的血糖升高以餐後為主確實是曾經的主流觀念，但餐後血糖其實受到很多因素影響，比如飲食等。目前患者C肽功能還不錯，空腹C肽1。2 ng/ml，屬於正常範圍（0。8~4。2 ng/ml或0。3-1。3 nmol/L），沒有必要使用預混胰島素。另外，預混胰島素注射後形成一峰值，易發生夜間低血糖和空腹高血糖，引起血糖波動，其生物利用度在個體間和個體內差異較大
。為減少低血糖發生，在咱們臨床上一般推薦使用低血糖風險較低的基礎胰島素類似物，特別是對於老年人。
小李
其實GLP-1受體激動劑可以作為單藥或多種口服降糖藥及基礎胰島素治療控制血糖效果不佳時的聯合治療，這個患者就屬於這種情況，是不是可以給她加用GLP-1受體激動劑？
唐主任
的確GLP-1受體激動劑可降低HbA1c、降血脂、降低體重、降低血壓等，在伴有心血管病史或危險因素的T2DM患者中可帶來額外獲益。從患者病史來看，並沒有心血管病史和家族史，BMI也屬於正常，糖尿病併發症篩查也顯示尚無併發症風險。患者目前治療的關鍵在於平穩控糖，並不在於這些額外獲益，所以選GLP-1受體激動劑在現階段而言並不是很必要。
答案揭曉
經過唐主任的點撥，大夥又激烈討論了一番，但是仍然沒有一個很明確的選擇。那麼真正適合這位患者的治療方案是什麼呢？唐主任進一步給出了答案。
降糖治療方案
甘精胰島素U300 18 IU
二甲雙胍0。5 g/bid
瑞格列奈2 mg/tid
建議患者每3天調整2 IU，直至FPG≤6。1 mmol/L
生活方式干預
控糖飲食，多運動
幾位見習醫生髮現，新處方的唯一一處變化，就是將甘精胰島素U100調整為甘精胰島素U300，口服藥不變。一字之差，效果如何？大家都等待唐主任公佈結果。
唐主任給大家展示了一張表，顯示截至10月9日的末次治療，患者空腹血糖5。4 mmol/L，餐後血糖8。2 mmol/L，胰島素最終總劑量22 IU。治療期間沒有發生低血糖事件，血糖波動不大，空腹血糖平穩達標，治療目標達成！
表。 治療方案與血糖結果
“薑還是老的辣”，唐主任處方的用藥方案實現了平穩控糖的效果，解決了患者的血糖控制不佳、血糖易波動的難題。看著大家充滿探究的眼神，唐主任說，知其然更要知其所以然，甘精胰島素U300的優勢是透過不斷的製劑最佳化得來的，並有大量循證證據支援：
首先，甘精胰島素U300採用皮下儲庫微沉澱技術實現平穩緩釋。皮下注射後，甘精胰島素在生理pH下形成無固定方向的沉積，沉澱體積是U100製劑的1/3，表面減少1/2，從而實現
更平穩的血糖控制
（圖1）。本病例就是這項技術的生動體現。
圖1。 甘精胰島素U300的皮下儲庫微沉澱技術
甘精胰島素U300能平穩長效控糖，也經過研究的驗證。一項比較甘精胰島素U300和甘精胰島素U100穩態下的藥代動力學（PK）與藥效動力學（PD）的隨機試驗表明，甘精胰島素U300的
PD曲線更平穩
（圖2）［4］。
圖2。甘精胰島素U300較甘精胰島素U100的PD曲線更平穩
第二，本病例患者實現空腹血糖達標，並沒有發生低血糖事件，是甘精胰島素U300
兼具療效和安全性
的體現，也經過RCT和RWR的證實：
2019年的CGM研究證實甘精胰島素U300血糖變異度及低血糖風險更低（圖3）［5］。
圖3。 CGM研究中甘精胰島素U300在血糖變異度及低血糖風險方面與德谷胰島素的比較
2022年發表的TOP-2多中心前瞻性RWR，納入接受基礎胰島素聯合OADs治療的T2DM患者。結果表明，轉為甘精胰島素U300治療1年後，HbA1c、FPG進一步顯著下降的同時，症狀性低血糖、夜間低血糖發生率顯著降低（圖4），且未出現體重增加［6］。
圖4。 甘精胰島素U300治療1年後的FPG、HbA1c、症狀性低血糖和夜間低血糖情況
第三，甘精胰島素U300劑量調整更為靈活便捷，可以每天、每3天和每週靈活調整。從其他基礎胰島素轉為甘精胰島素U300時，劑量調整方案為門診每週2-0-2，病房每天2-4-6，
治療依從性、持續性進一步提高
。2022年發表的一項研究也證實了這一點。3077例基線接受基礎胰島素治療（NPH、甘精胰島素U100、地特胰島素）後轉為甘精胰島素U300或其他一代基礎胰島素（甘精胰島素U100或地特胰島素）治療的成人T2DM患者，隨訪12個月的結果顯示，轉為甘精胰島素U300的患者隨訪期間停藥可能性更小，堅持治療的機率約高20%（圖5）［7］。
圖5。 NPH&一代基礎胰島素治療的T2DM患者，與轉為一代基礎胰島素治療相比，轉為甘精胰島素U300的治療持續性和依從性
唐主任小結：
臨床醫生需要結合患者的病史、各項指徵甚至經濟條件等綜合考慮，制定最優治療方案。結合本病例的病史和特徵，患者需要更平穩、兼具降糖療效和安全性、轉換胰島素劑量調整更靈活的新降糖方案，目前的聯合降糖方案將原來的基礎胰島素轉換為甘精胰島素U300，即能滿足患者的治療需求，是她的最優解決方案。
聽完唐主任的介紹，幾位見習醫生紛紛表示“新技能get了”。小張提了最後一個問題，即甘精胰島素U300的價格對於中國T2DM患者是否可承受。唐主任說，胰島素集採之前，高昂的費用確實給需要長期使用胰島素的患者及家庭帶來沉重的經濟負擔。但這一切都成為了歷史。2022年第六次集採中，甘精胰島素U300是唯一A類中選的原研超長效基礎胰島素類似物，價格降幅達到68%，日治療費用甚至比一些國產胰島素都低。此外，甘精胰島素U300為預填充筆，較筆芯類產品還可減少額外購買筆的費用，為需要胰島素治療的成人T2DM患者帶來“質優價宜”的切實獲益。
參考文獻：（上下滑動檢視更多）
1。 成人2型糖尿病基礎胰島素臨床應用中國專家指導建議（2020版）。中國糖尿病雜誌2020年10月第28卷第10期。
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