導語:
芳香L-氨基酸脫羧酶(AADC)缺乏症是一種罕見的、影響年輕患者中樞神經系統的遺傳病。AADC缺乏症是由多巴脫羧酶缺陷引起的
。DDC基因,導致大腦中的關鍵神經遞質多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素和褪黑素減少。由於患者數量少,
在
診斷和治療方面難以收集到高質量的科學證據。此外,根據估計的流行率,未診斷病人的人數可能很高。
01
常染色體隱性遺傳病
AADC缺乏症是一種常
染色
體隱性遺傳病
,神經遞質代謝錯誤導致5-羥色胺和兒茶酚胺缺乏症(Abeling等人,2000年)。這種疾病的臨床特徵是
植物性症狀
、眼肌危象、肌張力障礙和嚴重的神經功能障礙,
通常
始於嬰兒期或兒童時期(Brun等人)。
1、AADC是合成神經遞質多巴胺和5-羥色胺所必需的
芳香族L-氨基酸脫羧酶(AADC)是合成神經遞質多巴胺和
5-羥色胺所必需
的。患有AADC基因缺陷的兒童表現出
發育障礙,
尤其是在運動功能方面。藥物治療對某些症狀的影響很小,並沒有改變兒童早期死亡率。所有患者均觀察到
運動障礙
,但在幾個月後就痊癒了。正電子發射斷層
掃描
顯示殼核攝取6-[(18)F]氟多巴,一種AADC的示蹤劑。
腦脊液
分析顯示基因轉移後多巴胺和5-羥色胺水平升高。因此,針對原發性AADC缺乏症的基因治療具有良好的耐受性和
改善運動功能
(SCI Transl Med)。
2、神經遞質是訊號分子
神經遞質是訊號分子,透過
神經細胞
介導大腦和身體其他部分之間的通訊。它們的產生和正常的功能對於身體的發育和正確的代謝工作
至關重要
。AADC缺乏症是由基因突變引起的。DDC 基因,
攜帶
製造芳香族l-氨基酸脫羧酶或AADC酶所必需的指令。這種酶對多巴胺和5-羥色胺的產生至關重要,這是
兩種
非常重要的神經遞質。突變DDC基因導致AADC酶活性降低。
缺乏
足夠的這種酶,神經細胞產生較少的多巴胺和血清素。多巴胺和5-羥色胺是正常神經系統功能所必需的,這些
神經遞
質
水平的變化導致了AADC缺乏者的
發育延遲
、智力殘疾、運動異常和自主神經功能障礙。
3、症狀出現
在一歲之前
症狀和體徵通常出現在受影響的兒童在他們的
一歲之前。
患者經常出現嚴重的發育障礙,難以獲得
肌肉力量和協調
。重要的運動功能,包括呼吸、吞嚥和餵食,都會受到影響。患者通常需要終身護理,而有
嚴重症狀
的人很少能活到10歲以上。症狀嚴重程度取決於疾病的表型,有些患者能活到成年,而在
這些情況下,
可能只需要在有限的領域(例如活動能力)得到幫助。對於中度症狀的患者,可以存活到成年,但資訊更清楚。這些病人的
自然史尚未獲得。
02
患者受到嚴重影響
大多數患者受到嚴重影響,早期發病低肌張力下降
(在出生第一年內
),嚴重的發育延遲(沒有或有限的運動成就)
和眼危象
。其他常見表現包括肌張力障礙、運動障礙和自主神經功能障礙(出汗過多、鼻塞、過度出血、
溫度不穩定
、上瞼下垂、瞳孔功能障礙、低血壓)。睡眠障礙、
易怒、
進食和吞嚥困難、嘔吐也可表現為明顯的非運動症狀。儘管長期結果資料不多,但兒童死亡率
仍然很高。
1、邏輯危機
許多AADC缺乏症患者的經歷被稱為
邏輯危機
,其特徵是眼球旋轉異常、極度易怒和激動、疼痛、
肌肉痙攣
和頭頸不受控制的運動。這些事件可能
持續數小時
,而且可能是照料者和家庭成員極為關切的時刻。
這種疾病的第一個症狀通常是低張力(例如,
頸部肌肉太弱
,無法支撐嬰兒的頭)。其他神經系統問題,包括髮育遲緩(
例如
,走路和說話)、運動障礙(例如非自願運動)和自主神經問題(例如過多出汗、慢性鼻塞、
低血壓、
心律失控和上瞼下垂)都很常見;病人可能有一個或
多個這樣的症狀
。AADC缺乏症的體徵和症狀在一天晚些時候或當個人疲勞時會惡化,睡眠後症狀會有所改善。
2、胃腸道問題
另一個相對常見的非神經性表現是
胃腸道問題
,如腹瀉,便秘和反流。由於這種疾病本身,並由於許多可能的症狀,AADC缺乏症的兒
童發育遲緩
,無法達到正常的里程碑,如走路和說話,有
進食困難
和生長減慢,而且容易出現許多醫療併發症。患者也可能難以適應這些併發症,因為他們的自主神經系統功能
失調,
並可能對壓力源,如手術或感染作出不適當的反應
。不幸的是,
許多受影響的兒童並不能活到童年,但有些病情較輕的
兒童確實
已長大成人。重要的是,患者的病情會因為併發症而惡化,但症狀本身不會隨著時間的推移而惡化。有些病人最終會
發展為腦癱。
3、基因治療
對於常染色體遺傳性疾病,基因治療似乎是
可行的方法
。實際上,亞洲患者已經嘗試了早期基因治療,使用
腺病毒
載體將正常基因匯入。DDC基因進入體內AGIL-AADC或PTC-AADC是一種治療方法,根據兩項公開
研究表明,
在注射後12個月內,這種方法可導致體重增加,運動障礙減少,出現眼震危象的頻率降低。
沒有
一位病人有完全的頭部控制。在運動,認知和語言方面
,所有病人
都獲得了臨床上持續的改善。目前對 AADC
缺乏患者
的長期隨訪資料還不多見。有一篇綜述指出,該病的自主神經症狀可能會威脅到生命,而關節攣縮等問題可能會因為長期的骨骼肌問題而變得明顯。
結語:
據研究,AADC缺乏症是一種非常罕見的疾病,文獻中報道的病例還不到150例。
其中一半是亞洲人,五分之一是中國臺灣地區的人。男性和女性受到影響相同。AADC缺乏症可能被低估了。
根據文獻,腦脊液(CSF)分析和基因檢測估計流行率約為1-3:110,000。