北京時間2021年8月17日，EUSA Pharma與百濟神州共同宣佈中國國家藥品監督管理局（NMPA）已批准其抗GD2單抗藥物凱澤百®（dinutuximab beta injection，達妥昔單抗β注射液）用於初治高危（HR）和復發/難治性（R/R）神經母細胞瘤患者，為國內首款獲批用於治療神經母細胞瘤的靶向腫瘤免疫療法。達妥昔單抗β既往已獲歐洲藥品管理局（EMA）批准用於治療一歲以上先前接受過誘導化療並達到部分緩解的高危神經母細胞瘤患者，隨後進行清髓性治療和幹細胞移植，或者復發/難治性神經母細胞瘤的患者，無論是否有殘留病灶。達妥昔單抗β也是目前全球唯一獲批初治高危和復發/難治性神經母細胞瘤兩個適應症的抗GD2單抗［1， 2， 3］。

率先突圍，填補國內免疫治療空白

獲批用於初治高危神經母細胞瘤患者，5年EFS率達57%

神經母細胞瘤是兒童期最常見的顱外實體瘤，佔兒童腫瘤死亡率的15%［4］。高危神經母細胞瘤患者的5年生存率不及50%［5］。GD2（雙唾液酸神經節苷脂）在神經母細胞瘤中表達比例高達100%，是免疫治療的特異性靶點，既往國內尚無針對高危神經母細胞瘤的免疫治療藥物獲批。凱澤百®（達妥昔單抗β注射液）是一款抗GD2單克隆抗體，可與神經母細胞瘤細胞上過度表達的GD2特定靶點結合，觸發抗體依賴性細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和補體依賴的細胞毒性作用（CDC），誘導雙重免疫機制從而發揮抗腫瘤作用。

2020年1 月13日，EUSA Pharma與百濟神州宣佈雙方就凱澤百®（達妥昔單抗β注射液）在中國大陸達成獨家開發和商業化協議。2020年11月9日，EUSA Pharma與百濟神州共同宣佈中國國家藥品監督管理局（NMPA）已受理凱澤百®的上市許可申請（BLA），同時因凱澤百®位列NMPA首批臨床急需境外新藥名單而被納入優先審評。

HR-NBL1/SIOPEN是在12個國家的104家機構中進行的一項多中心、隨機、3期臨床研究（NCT01704716），納入了年齡1~20歲，根據國際神經母細胞瘤分期系統，抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。患有2、3或4S期MYCN擴增，或任何MYCN狀態的4期高危神經母細胞瘤患者。旨在評估ch14。18/CHO（dinutuximab beta）達妥昔單抗β聯合IL-2對比達妥昔單抗β單藥治療高危神經母細胞瘤患者的無事件生存率（EFS率）。結果顯示，406例患者被隨機分配至達妥昔單抗β治療組（200例）、達妥昔單抗β聯合IL-2治療組（206例）。中位隨訪4。7年（IQR 3。9~5。3年），達妥昔單抗β治療組的3年EFS率為56%（95%CI 49%~63%），達妥昔單抗β聯合IL-2治療組的3年EFS率為60%（53%~66%）（圖1），兩組結果無統計學差異，提示聯合IL-2並未提高達妥昔單抗β治療的生存獲益［6］。

為了評估達妥昔單抗β免疫治療在HR-NBL1/SIOPEN研究中的作用，採用既往未接受達妥昔單抗β治療的人群為對照組，分析了療效資料［7］。結果顯示，844例患者，中位隨訪5。8年（IQR，4。2~8。2年），其中未接受達妥昔單抗β免疫治療（對照組）的466例患者的5年無事件生存（EFS）率和5年總生存（OS）率分別為42%（95%CI 38%~47%）和50%（95%CI 46%~55%），接受達妥昔單抗β免疫治療的378例患者為57%（95%CI 51%~62%）和64%（95%CI 59%~69%）（P

圖2 達妥昔單抗β治療組（IP） vs 非免疫治療對照組（CP）的EFS率

圖3 達妥昔單抗β治療組（IP） vs 非免疫治療對照組（CP）的OS率

實現廣覆蓋，填補更多未被滿足患者需求

獲批用於復發/難治性（R/R）神經母細胞瘤患者，3年EFS率達57%

SIOPEN 1 期研究評估了達妥昔單抗β在復發/難治性（R/R）神經母細胞瘤患者（中位年齡7。6歲）中的安全性、藥代動力學和活性特徵。結果顯示，達妥昔單抗β不良反應可耐受，無治療相關死亡事件發生。其在兒童神經母細胞瘤患者中的最高血藥濃度為16。51μg/ml±5。9μg/ml，半衰期為76。91 h±52。5h［8］，以上資料為達妥昔單抗β更多臨床研究的開展奠定了基礎。

APN311-303研究［9］、202-V3研究［10］為凱澤百®（達妥昔單抗β注射液）用於復發/難治性（R/R）神經母細胞瘤患者提供了重要循證醫學證據。APN311-303為一項開放標籤、非對照、回顧性、單中心研究，評估了達妥昔單抗β長期輸注（LTI）在R/R神經母細胞瘤患者中的耐受性，主要終點為疼痛評估分數，次要終點為OS率。結果顯示，經達妥昔單抗β長期輸注（LTI）治療後在5。2年時，R/R患者的總生存（OS）率為47。7% ，中位生存期為3。5年。經LTI治療後在4。9年時，複發性患者總生存（OS）率為 41。2%，中位生存期為3。4年，比非免疫治療對照組患者同期總生存（OS）率提高了23。1%，達妥昔單抗β方案可顯著改善R/R神經母細胞瘤患者的長期生存（P=0。002）（圖4）。

圖4 達妥昔單抗β方案 vs 非免疫治療復發/難治性患者的OS率

202-V3研究探索了在復發/難治性神經母細胞瘤患者中隨機分組使用達妥昔單抗β長期輸注聯合或不聯合皮下注射IL-2的療效和安全性。160例患者被隨機分配至達妥昔單抗β治療組（81例）和達妥昔單抗β聯合IL-2組（79例）。結果顯示，兩組患者的客觀緩解率（ORR）相近，分別為46% vs 50%；抗癌管家-康愛管家，我們一起抗癌，治癒癌症不是夢。達妥昔單抗β聯合IL-2組對比達妥昔單抗β治療組的EFS率和OS率也無顯著性統計學差異；達妥昔單抗β治療組3年EFS率為57%，3年OS率為71%（圖5）。安全性方面，聯合IL-2治療組患者中不良事件特徵，相比達妥昔單抗β單藥組明顯提高。因此，在中國獲批的凱澤百®說明書中，國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）已經去除聯合IL-2治療的相關內容。

圖5 達妥昔單抗β組、達妥昔單抗β+IL-2組的EFS率和OS率

新選擇，新希望，開啟神經母細胞瘤免疫治療新格局

作為國內首款獲批用於治療神經母細胞瘤的抗GD2單抗免疫療法，凱澤百®（達妥昔單抗β注射液）將為初治高危和復發/難治性神經母細胞瘤患者帶來治療新選擇，提升國內更多神經母細胞瘤患兒的治癒潛能。