興奮-抑制

（E-I）

失衡已被證明會導致廣泛的神經發育障礙疾病

，包括自閉症譜系障礙、癲癇和精神分裂症。GABA神經傳遞是成熟大腦中的主要抑制訊號，與氯離子穩態的適當調節密切相關。

在大腦成熟過程中，氯離子跨神經元細胞膜轉運的作用變化逐漸將大多數GABA訊號從對神經元啟用的興奮性轉換為抑制性，而這種GABA轉換

（GABA-shift）

的失調可能導致多種與環路功能障礙有關的神經發育異常。

雖然GABA轉換傳統上被視為大腦發育過程中發生的現象，但最近的證據表明，

由於受影響神經元的“退化”，這種GABA轉換也可能與神經精神疾病有關。

在本篇綜述中，作者綜合最新研究討論了：

1、GABA轉移現象背後的細胞訊號傳導和調節機制，特別是氯離子共轉運蛋白NKCC1和KCC2的作用，以及這些調節過程如何在神經發育和神經精神疾病中發生改變。

2、在大腦發育過程中，GABA能中間神經元和其他細胞型別對GABA轉換的影響。

3、靶向NKCC1和KCC2作為與氯離子穩態和GABA轉換異常的神經精神疾病治療策略的最新進展。

發育中GABA的作用

在突觸形成之前，GABA訊號在發育中的神經元網路中是活躍存在的。

在發育中的神經系統中，細胞內的氯離子濃度很高，這時GABA是啟用型的。去極化的GABA會促進鈣進入細胞，這反過來會觸發各種訊號級聯反應，導致神經突生長和突觸發育。

而GABA轉換究竟是什麼時候發生的？

從去極化到超極化GABA轉換的確切時間在神經元型別、大腦區域甚至性別之間存在很大差異。

影響KCC2和NKCC1表達和

功能的細胞訊號通路和機制

KCC2由SLC12A5基因編碼，產生兩種亞型

（KCC2a和KCC2b）

，這兩種亞型僅在神經元細胞中表達。研究表明BDNF可調節KCC2的表達。特別是，

BDNF增強了未成熟神經元中的KCC2表達，但抑制了成熟神經元中的表達

。這種相反的作用是透過不同的通路介導的。

相比之下，目前對NKCC1表達

（由SLC12A2基因編碼）

的調節知之甚少，已觀察到BDNF和催產素下調其表達。然而，在未成熟神經元中維持高NKCC1表達所需的因素仍有待確定。

除了轉錄

機制外，

KCC2

和

NKCC1

也透過調節其表面表達和活性水平的翻譯後修飾進行調節。不含賴氨酸

（K）（WNK）

-

絲氨酸

/

蘇氨酸蛋白激酶

39

（SPAK）

/OSR1

氧化應激反應

1

（OSR1）

途徑是主要的兩種轉運蛋白的調節器根據細胞內氯化物濃度來協調它們的活動。

GABA轉換過程中

不同細胞型別之間的相互作用

哺乳動物皮層包含廣泛的抑制性神經元，它們的數量在整個發育和GABA轉換結束過程中發生變化。中間神經元發育分階段進行，從神經發生開始，然後是遷移，最後嵌入並調節環路。這個過程在整個GABA轉換期間仍在進行，中間神經元的一些亞群比其他亞群更早成熟。

有趣的是，

抑制性神經元網路的發育期在人類等大型動物中會暫時延長，這可能有助於這些生物表現出高水平的認知靈活性

，同時也使它們容易受到許多疾病狀態的影響產生不精確的GABAergic活性。

目前，關於神經膠質細胞型別對GABA效應轉換的貢獻是一種關鍵缺失部分。星形膠質細胞的存在已被證明可以增加GABA在體外的轉換速度，但是在體內很難重複這種實驗。KCC2蛋白需要較低的細胞外鉀濃度才能將氯離子帶出細胞。

有大量證據表明星形膠質細胞主要負責在神經元活動發作後清除細胞外K+，或者透過區域性攝取或重新分佈以緩衝在整個與星形膠質細胞連線的間隙中。此外，

GABA訊號可以雙向調節星形膠質細胞鈣水平，這反過來又控制ATP和其他膠質遞質的釋放。

多項研究證明了慢性炎症性疼痛與脊髓中KCC2下調之間的聯絡。有趣的是，神經元KCC2水平變化的觸發器似乎是BDNF，它可能從附近的神經膠質細胞中釋放出來。最初，小膠質細胞被認為是罪魁禍首。然而，最近的證據表明

星形膠質細胞訊號傳導對於調節KCC2和NKCC1都很重要。

神經發育和神經精神疾病中的

GABA轉換缺陷

KCC2和NKCC1在維持氯離子穩態以及在大腦發育過程中GABA轉變的關鍵作用

，許多研究揭示了患有各種神經發育和神經精神疾病的患者KCC2和NKCC1的變化。最近的幾項研究已經確定了

SLC12A5的突變

，這些突變來自嬰兒期癲癇和遷移性局灶性癲癇發作

（EIMFS）

影響的兒童。

此外，另一項研究發現，來自澳大利亞高熱驚厥家族患者的KCC2中存在明顯的突變

（R952H）

，其透過降低KCC2表面表達和功能破壞了氯離子穩態。最近，在ASD中也發現了SLC12A5中的R952H和R1049C突變。此外，結節性硬化症或IIb型皮質發育不良患者，這兩者都是難治性癲癇的常見原因，其KCC2和NKCC1的表達和水平也有變化。

調節KCC2和NKCC1表達

以糾正與過度興奮和E-I失衡

相關的神經系統疾病的

遺傳和藥理學方法

以往研究證明了NKCC1特異性抑制劑布美他尼

（臨床上通常用作利尿劑）

是SZ小鼠模型，唐氏綜合徵

（DS）

，Rett 合徵，22q11。2缺失

（DiGeorge）

綜合徵， 新生兒癲癇和ID的有效治療方法。

最近的研究進一步確定了一種稱為ARN23746的新型治療分子和一系列KCC2表達增強化合物

（KEECs）

對能有效對抗DS和ASD小鼠模型的核心症狀。然而布美他尼在這些試驗中可能阻礙其有益效果的一個特殊問題是其對中樞神經系統的滲透性差。

幸運的是，與布美他尼相比，ARN23746在小鼠體內的藥代動力學特徵似乎要更好，因此讓人看到了希望，即

ARN23746及其衍生物可能對人類產生更有效的影響

。因此，繼續努力以識別不具有外周效應

（如布美他尼）

的新治療分子

（如ARN23746和KEECs）

可能會證明是更富有成效的。

總 結

這篇綜述試圖列出

GABAergic訊號在早期發育過程中發生的變化

，特別關注

GABA轉換

，包括它如何在健康組織中進行，以及它如何在各種病理狀態下被破壞。更好地掌握在發育過程中控制GABA轉換的因素可能可以更好地瞭解成人神經網路退化過程中發生的情況。

GABA轉換開始和成功完成的確切觸發因素是什麼？

不同細胞型別在GABA轉換中的影響和參與，GABA能訊號傳導的持續維持，以及細胞內和細胞外氯離子的調節

是一個極其重要的話題，同時神經膠質細胞的貢獻程度也仍然是很感興趣的話題。

參考文獻

How staying negative is good for the （adult） brain： Maintaining chloride homeostasis and the GABA-shift in neurological disorders。 Frontiers in Molecular Neuroscience。 https：//www。frontiersin。org/articles/10。3389/fnmol。2022。893111/abstract