3億多年前，一次徹底改變了地球生命面貌的關鍵事件到來：早期的四足類動物離開了海洋，勇敢地登上陌生的陸地，最終演化出了爬行類、鳥類以及哺乳類等陸生動物。這些曾擁有共同祖先的四足動物，為什麼在今天展現出了迥異的大腦特徵？一些在我們看來較為“低等”的動物的大腦，為什麼卻擁有令人羨慕的神奇再生能力？
最新一期《科學》雜誌的封面專題透過4篇研究論文，揭示了爬行動物與兩棲動物大腦演化過程中的關鍵創新，講述了那些前所未聞的大腦演化故事。
▲研究探索了不同脊椎動物腦細胞型別的演化（圖片來源：123RF）
以往，科學家在研究脊椎動物大腦演化時，關注的往往是不同物種腦區層面的相似性。而最新研究能夠
深入細胞層面，聚焦不同細胞型別在大腦演化中扮演的角色。
這些關鍵突破的出現，離不開
單細胞空間轉錄組學
的發展。過去幾年，科學家已經在小鼠的特定腦區鑑別出數百種細胞，但如此眾多的細胞型別和腦區如何演化，僅僅依靠對小鼠大腦的研究顯然無法解決。
在4項最新研究中，全球多個國家的研究團隊分別對爬行動物和兩棲動物大腦的細胞型別演化進行了深入探索。
在其中一項研究中，來自馬斯克·普朗克大腦研究所的團隊選擇的研究物件是鬃獅蜥（
Pogona vitticeps
）。藉助單細胞RNA測序技術，他們建立了這種爬行動物的全腦細胞圖譜，並且在與小鼠腦細胞圖譜的對比中，
顛覆了哺乳動物大腦演化的一個核心觀點。
此前的研究普遍認為，由於哺乳動物由爬行類演化而來，因此哺乳動物的大腦應該以爬行類的基本特徵為主，並輔以一些新的特徵。
▲研究團隊對不同脊椎動物的神經元演化開展了轉錄組學分析（圖片來源：參考資料［1］）
但在最新研究中，透過對高解析度圖譜的對比，研究團隊觀察到幾乎所有腦區的細胞型別都存在差異。在保守的腦區中，同樣存在全新的細胞型別。保守與創新細胞型別的共存說明，腦細胞型別在演化上具有可塑性。因此，
爬行動物與哺乳動物在共同祖先的基礎上，各自獨立演化出自身的神經元與神經迴路特徵。
▲美西鈍口螈（圖片來源：Amandasofiarana/Wikimedia Commons， CC BY-SA）
同期的另外兩篇論文共同研究了一種神奇的兩棲動物：美西鈍口螈（
Ambystoma mexicanum
）。
這種蠑螈是動物研究中的當紅明星
，它們因脊椎、心臟與四肢能夠再生而聞名。更誇張的是，它們不僅能形成新神經元，
連大腦都具有一定的再生能力
。
美西鈍口螈（以下簡稱蠑螈）的大腦是如何再生的？為什麼它們的再生能力如此強大？這些研究對蠑螈的大腦進行了單細胞轉錄組學分析。
其中，來自瑞士和奧地利的研究團隊探索的問題是，
蠑螈能否再生出大腦中的所有細胞型別，包括腦區間的連線。
這項研究利用單細胞RNA測序繪製了蠑螈大腦的細胞型別圖譜，從而明確了其中的所有細胞型別，包括不同型別的神經元、祖細胞等。一個出人意料的發現是，在祖細胞分化為成熟的神經元的過程中，
大量祖細胞會經歷一箇中間階段：成神經細胞，而這種細胞此前被認為是蠑螈不具備的。
隨後，研究團隊切除了蠑螈大腦的一部分，從而測定大腦再生過程中產生的新細胞型別。結果，
所有被切除的細胞型別都得到了恢復、被切斷的神經元連線也重新連線，這意味著再生區域的原始功能可以重新恢復。
▲蠑螈大腦的結構、保守性與神經再生過程（圖片來源：參考資料［2］）
而在與哺乳動物的對比中，
蠑螈的腦細胞與哺乳動物的海馬體、嗅覺皮層表現出高度相似性，其中一種細胞型別甚至與哺乳動物的新皮層具有相似性
（哺乳動物具有6層新皮層，兩棲動物則不具備這一結構）。這些發現說明，上述腦區在演化中具有保守性，或者各自演化出相似的特徵；而哺乳動物的新皮層可能擁有來自兩棲動物腦部的祖先細胞。
另一項由杭州華大生命科學研究院主導的研究，揭示了蠑螈具有強大再生能力的關鍵線索。作者分析了蠑螈的大腦發育和再生過程，並
構建了首個蠑螈腦再生時空圖譜。
在造成皮層區域損傷後，研究團隊觀察了蠑螈大腦從損傷到再生修復的過程，並且從中找到了關鍵的細胞變化。傷口區域很早就出現了
新的神經幹細胞亞群
，它們由附近的其他神經幹細胞亞群受刺激後轉化而來，並在後續的再生過程中新生出神經元，以填補損傷部位缺失的神經元。
▲時空圖譜展示了蠑螈大腦的發育與再生過程（圖片來源：參考資料［3］）
研究團隊還對比了蠑螈大腦分別在發育與再生過程中的神經元形成，發現這兩個過程高度相似。因此研究猜測，
這或許是腦損傷誘導了蠑螈神經幹細胞逆向轉化，回到發育時期的年輕化狀態，以啟動再生過程。
最後一項研究由哥倫比亞大學的研究團隊領銜。此前的研究告訴我們，脊椎動物認知功能的演化與前腦的兩項關鍵創新有關：
哺乳動物的6層新皮層，以及蜥形類（包括爬行動物與鳥類）的背側室嵴。
但它們的產生過程並不清楚。
最新研究建立了歐非肋突螈（
Pleurodeles waltl
）大腦的細胞型別圖譜，與其他四足動物的對比顯示：蜥形類的一部分背側室嵴的出現，要追溯到四足動物祖先；相反，這些歐非肋突螈卻不具備哺乳動物新皮層的細胞與分子特徵。由此，
這些發現為兩項創新的出現提供了重要線索。
對於這4項研究，同期的觀點文章點評道：“這些文章均產生了大量單細胞資料集，並透過對已有公開資料的挖掘，展示了資料分享的重要性，以及積累來自不同物種的單細胞資料、用於比較演化過程的力量。”
綜合而言，
這些研究展示了細胞型別演化在脊椎動物大腦創新中的作用，併為我們揭示了大腦結構多樣性的演化根源。
參考資料：
［1］ David Hain et al。， Molecular diversity and evolution of neuron types in the amniote brain。 Science （2022） DOI： 10。1126/science。abp8202
［2］ Katharina Lust et al。， Single-cell analyses of axolotl telencephalon organization， neurogenesis， and regeneration。 Science （2022） DOI： 10。1126/science。abp9262
［3］ Xiaoyu Wei et al， Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration， Science （2022）。 DOI： 10。1126/science。abp9444
［4］ Jamie Woych et al， Cell-type profiling in salamanders identifies innovations in vertebrate forebrain evolution， Science （2022）。 DOI： 10。1126/science。abp9186
［5］ Dylan Z。 Faltine-Gonzalez and Justus M。 Kebschull。 A mosaic of new and old cell types， Science （2022）。 DOI： 10。1126/science。add9465
［6］ Single-cell transcriptomics reveals evolutionary innovations in reptile and amphibian brains。 Retrieved Sept 1st， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/963126
［7］ Axolotls can regenerate their brains， revealing secrets of brain evolution and regeneration。 Retrieved Sept 1st， 2022 from https：//medicalxpress。com/news/2022-09-axolotls-regenerate-brains-revealing-secrets。html
［8］ Dragons and brain evolution。 Retrieved Sept 2nd， 2022 from https：//www。eurekalert。org/news-releases/963665
［9］ Science封面！華大構建全球首個腦再生時空圖譜。 Retrieved Sept 2nd， 2022 from https：//mp。weixin。qq。com/s/2nc81ul7Q1oCJUGbHPnqOg