本文從幹細胞儲存、增殖、新藥研發到治療，對國內外幹細胞全產業鏈進行了概述和分析，接著對各種幹細胞臨床轉化進行了剖析，最後指出了幹細胞藥物開發是臨床轉化最代表的商業模式。
細胞治療是繼小分子化學藥、大分子蛋白藥後的第三次藥物革命，已在某些疑難雜症的治療和緩解上嶄露頭角並擔當起越來越重要的作用。幹細胞治療是指利用幹細胞或幹細胞衍生的細胞，以特殊技術移植到體內，促進組織器官再生和機體康復等治療功效，從而達到治療或緩解疾病的目的。
幹細胞作為細胞治療的重要組成部分，在器官修復和組織再生中發揮重要作用，具有廣闊的應用前景。本文將淺談一下全球幹細胞產業進展及臨床轉化。
全球幹細胞產業全概述
提到幹細胞產業，常見的說法我國幹細胞產業鏈通常被分為幹細胞儲存（上游）、幹細胞擴增技術及其藥物研發（中游）以及幹細胞臨床應用（下游）三大主要環節組成。
幹細胞儲存
目前全球範圍唯一被認可的幹細胞治療，是造血幹細胞移植。國內方面，自1999年起，衛健委出臺了一系列關於臍帶血造血幹細胞庫的政策法規，包括2001年5月20日釋出的《關於下發臍帶血造血幹細胞庫設定規劃的通知》。這項政策屢被詬病，最大的問題是現在實行“一省一庫”管理在區域上無法覆蓋到我國多數居民，存量上無法滿足造血幹細胞移植需求，且標準不統一，質量難以保證。如果說臍帶血幹細胞庫是“國家隊”，那還有一些幹細胞資源儲存庫就屬於“民間隊”。包括以儲存臍帶來源的幹細胞和胎盤來源的幹細胞為主的新生兒幹細胞儲存庫、以外周血免疫細胞為的成人免疫細胞庫。
此外，還有脂肪幹細胞儲存庫，牙髓幹細胞庫、尿液幹細胞庫、宮血幹細胞庫等。
幹細胞藥物開發
儘管全球已經批准了十餘種幹細胞藥物（見表1。），但新藥監管水平最高的美國FDA至今未批准任何一款幹細胞藥物（不含孤兒藥和造血幹細胞產品）。
幹細胞藥物研發的先驅——美國Osiris公司早在2009年就完成了一項失敗的Ⅲ期臨床試驗。儘管美國FDA沒有批准其產品上市，但基於該公司技術的產品先後在加拿大、紐西蘭和日本獲批上市。
目前全球範圍內韓國批准上市的幹細胞藥物數量最多，究其原因或許是韓國的監管政策導向，並不能說明韓國的幹細胞藥物研發水平是最高的。
在醫藥領域，美國FDA仍是所有監管機構的標杆，我們仍要保持謙遜的姿態，認真的向美國FDA學習，師夷長技以自強。
表1。國際獲准上市的幹細胞產品
在幹細胞研發領域，我國缺乏科學高效的審批制度和嚴格規範的監管政策。目前，我國幹細胞開始走向按藥品、技術管理的“類雙軌制”道路。因此，談及我國幹細胞治療的臨床進展，可以從幹細胞臨床研究備案專案和幹細胞新藥臨床試驗兩個角度出發。
截止2020年7月，全國已有119家研究機構（含軍隊醫院）在兩委局或軍委後勤保障部衛生局通過了幹細胞臨床研究機構的備案。截止到目前，共有86個幹細胞臨床研究專案透過備案。涉及的細胞種類包括：胚胎幹細胞衍生細胞、神經幹細胞、各種來源的間充質幹細胞（脂肪、臍帶、骨髓、胎盤、宮血）、支氣管基底層細胞。部分臨床研究專案目前已經取得不錯的進展。
幹細胞新藥申報的大門一直敞開著。2017年12月，當時的CFDA釋出了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則（試行）》，再次明確細胞製品可按藥品評審程式進行註冊和監管。目前按藥品申報的也不少，截止目前（2020年7月30日），國家藥品評審中心（CDE）相繼受理14項幹細胞藥物臨床試驗申請，目前透過默示的為11項（如下表2）。透過默示的涉及的適應症包括：膝骨關節炎（3項），糖尿病足潰瘍（1項），類風溼關節炎（1項），缺血性腦卒中（1項），抗移植物宿主病（3項），炎性腸病（1項）、特發性肺纖維化（1項）。
表2。國內幹細胞藥物臨床試驗獲批名單
相信之後，國內會有更多的臨床研究專案完成備案，也會出現更多的幹細胞藥物註冊申報，進而獲得臨床試驗批件，最後走向藥品審批上市。
全球幹細胞臨床轉化進展一覽
造血幹細胞
造血幹細胞移植治療血液系統疾病是最早應用於臨床的幹細胞技術，也是目前唯一在全球範圍均獲得認可的幹細胞治療技術。造血幹細胞的基礎研究始於20世紀40年代，首次開展造血幹細胞移植是在20世紀50年代，建立HLA鑑定和配型的技術體系的時間是20世紀60年代，到70年代造血幹細胞技術基本趨於成熟。
目前，該領域仍有技術創新，包括我國學者提出的“半相合移植”理論，進一步降低了配型成功的門檻，擴大了造血幹細胞的應用範圍。
間充質幹細胞
除了造血幹細胞之外，目前間充質幹細胞在臨床轉化上走得最遠。截至2019年6月20日，在ClinicalTrials。gov上登記的關於間充質幹細胞的臨床研究達955項，我國有216項（含臺灣地區），涉及上百種疾病，其中神經系統、心血管系統和骨科疾病是主要的研究領域。
需要注意的是，開展臨床研究並不代表這項技術已經成熟。只有經獲批上市，幹細胞產品變成幹細胞藥品後，幹細胞產品才算得上廣大患者可放心使用的“真正”幹細胞藥物。令人遺憾的是，我國尚未批准任何一款幹細胞藥物上市。
多能幹細胞
多能幹細胞包括胚胎幹細胞（embryonic stem cell，ESC）和誘導多能幹細胞（induced pluripotent stem cell，iPSC），具有分化成各種體細胞的潛能。世界上首株人胚胎幹細胞繫於1998年建立。2009年，美國FDA批准了傑龍（Geryon）公司開展世界上首個ESC臨床試驗，利用ESC分化成的少突膠質前體細胞治療脊髓損傷，首例病人於2010年接受治療。2010年，美國FDA批准先進細胞技術公司（ACT）開展第2例ESC臨床試驗，利用ESC分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。2014年，美國FDA批准ViaCyte公司開展ESC分化成的胰腺β細胞治療糖尿病。
我國雖然起步晚，但ESC治療領域近年來受到越來越多關注。中科院動物所周琪院士主持開展了7個ESC來源的幹細胞人體臨床研究專案（見表3）。2017年，周琪院士主導開展了中國首例ESC治療帕金森氏病的臨床研究。截止目前，我國開展的ESC來源的幹細胞臨床研究涉及帕金森氏病、老年黃斑變性、視網膜色素變性、原發性卵巢發育不全、半月板損傷等疾病。
表3。ESC來源功能細胞的臨床研究
iPSC的臨床研究，各國政府則顯得比較謹慎，大多持觀望態度。日本是個例外，基於iPSC的各種臨床研究如火如荼（見表4）。繼2014年首次開展iPSC治療視網膜黃斑變性臨床試驗以來，日本先後批准異體iPSC應用於心臟衰竭和帕金森的治療。首例帕金森氏綜合徵患者於2018年11月9日接受治療。另外，日本批准慶應義塾大學提交的“iPS細胞源神經祖細胞治療脊髓損傷”臨床研究計劃申請，已經於2019年8月開始實施第一例手術。
日本在iPSC臨床應用方面正一步一個腳印的向前推進，在該領域處於全球領先地位。
表4。日本開展的iPSC臨床研究專案
幹細胞產業的未來
目前，幹細胞在人類疾病治療中的地位和價值已經初步顯現，在重大慢性疾病、嚴重創傷修復的再生醫學領域，幹細胞治療已經成為彌補傳統治療欠缺的有效治療方案。
近年來，隨著研究取得的進展以及監管路徑的逐漸清晰，我國幹細胞臨床轉化出現了新的發展局面，這激起了更多患者對幹細胞臨床應用的呼喚。從行業的長遠發展來看，從事基礎和臨床轉化研究是打造完整且健康幹細胞產業鏈的唯一出路，而新藥研發又是醫藥行業最具代表性的商業模式。幹細胞藥物研發獲得越來越多行業人員的認可，資本和人才逐步進入這個新興領域。
隨著科學家們對幹細胞的深入研究，未來幹細胞在治療疾病與健康保障方面將有更大的作為。幹細胞研究的不斷前進將為人類帶來更加美好的未來。
轉載宣告：本文轉載自幹細胞者說，文章最早發表於《醫學參考報 幹細胞與再生醫學頻道》，幹細胞者說對文中資料進行了更新。
響應“一帶一路”號召，中哈再生醫學合作
中心落地霍爾果斯
九芝堂集團響應“一帶一路”號召，與哈薩克ALTACO公司在中哈霍爾果斯國際邊境合作中心共同建設九芝堂-ALTACO 國際醫療中心，作為國際幹細胞科研與臨床轉化的創新合作平臺。國際醫療中心於2019年9月開業，圍繞Stemedica生產的缺血耐受間充質幹細胞開展科研工作和臨床轉化研究。
商務合作
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