儘管靶向、免疫改寫了部分晚期非小細胞肺癌（aNSCLC）的治療及預後，但對於驅動基因陰性、PD-L1 低表達 aNSCLC，化療仍為一線合理的選擇。
超過 50% 的肺癌患者年齡＞65 歲，該患者人群易伴隨臟器功能減退，或併發其他疾病，因而對標準含鉑雙藥化療不耐受，需個性化的化療策略。
體能差（poor performance status）對化療也有特殊需求。ECOG 1594 研究中，PS 2 aNSCLC 患者對紫杉醇/吉西他濱＋鉑類的聯合方案耐受性差。
老年、體弱（PS 2）晚期肺癌患者，標準雙藥化療耐受性差，僅予最佳支援治療，又往往導致極差的生存，以及低下的生活質量。該患者群體能否從化療獲益，以及如何選擇化療方案，成為臨床醫師關注的問題。本文盤點高齡、體弱 aNSCLC 患者化療方案研究資料，為臨床醫師提供參考。
01
老年 aNSCLC 化療方案的選擇
ELVIS 研究：單藥長春瑞濱較最佳支援治療改善患者生活質量、延長生存
表 1：ELVIS 研究資料概覽
ELVIS 研究向世人證實，單藥長春瑞濱化療，在不顯著增加化療相關不良事件基礎上，可較最佳支援治療有效延長患者生存，並改善患者生活質量、緩解腫瘤相關臨床症狀。
ELVIS 研究肯定了化療在老年 aNSCLC 的治療價值。更多研究開始面向這一特殊群體，積極探討個性化治療方案的可行性。
MILES 研究（Ⅲ期）：推薦單藥化療作為老年 aNSCLC 標準方案
表 2：MILES 研究資料概覽
既往研究顯示，單藥長春瑞濱或吉西他濱可改善老年 aNSCLC 患者生存。MILES 研究中，儘管吉西他濱＋長春瑞濱聯合化療組的毒副反應更常見，但 3 種方案均可耐受，療效方面均類似。由此原文作者認為，2 藥聯合方案較單藥吉西他濱或長春瑞濱並無療效方面的優勢，未較單藥改善生存，對高齡患者而言，基於 MILES 研究資料，仍推薦單藥治療作為標準治療方案。
單藥多西他賽「周療」給藥提升耐受性，改善老年 aNSCLC 生存
單藥多西他賽周療給藥研究資料
多西他賽標準 3 周給藥時，其血液毒性最為常見。而研究發現，當多西他賽周療（weekly）給藥時，骨髓抑制可降至最低，此時，倦怠、乏力成為主要的毒副反應。
表 3：多西他賽周療及其聯合 GEM 治療老年 aNSCLC 的資料對比
由表 3 可見，當多西他賽「周療」給藥時，其在老年群體的耐受性提升，能有效改善生存。當多西他賽＋吉西他濱雙藥「周療」給藥時，並未觀察到療效方面的「突破」，反而較之單藥多西他賽，雙藥方案在血液毒性方面顯得更嚴重些。
單藥多西他賽較長春瑞濱，療效可能更佳
表 4：多西他賽 VS 長春瑞濱治療老年 aNSCLC 研究資料概覽
上述研究則表明，老年 aNSCLC 患者，單藥多西他賽較長春瑞濱，療效可能更優，不良反應類似。
白蛋白紫杉醇周療一線/二線治療老年 aNSCLC 患者安全、有效
CA031 研究中，白蛋白紫杉醇（100 mg/m2，每週給藥，q3w）＋卡鉑（AUC＝6，d1，q3w）較對照組紫杉醇＋卡鉑，顯著提高了 ORR，儘管 OS 無明顯提升。研究發現，白蛋白紫杉醇聯合方案在老年人群的安全性與療效佳。
但在將 CA031 給藥方案運用於高齡 aNSCLC 患者時，Okuma et al 的 II 期臨床試驗因治療相關死亡/不良事件高發而中止。
白紫與多西他賽二線治療 aNSCLC 的頭對頭研究中，結果呈非劣效性，前者的不良反應溫和。如何調整給藥方式以提升老年患者對白紫的耐受性，是臨床研究首先需克服的問題。
「白紫『周療』＋休息 1 周」改善耐受性及療效
表 5：「白紫『周療』＋休息 1 周」一/二線治療 aNSCLC 研究資料概覽
由表可見，當白紫「周療」給藥時，中間予 1 周的休息時間，似乎可以提升患者耐受性，克服 Okuma et al 將 CA031 用藥方案運用於高齡患者時遇到的安全性問題。ABOUND。70＋研究卻認為，上述給藥方式的調整並不能顯著改善白紫的毒性，但對療效有積極意義。總之，白紫「周療」給藥＋休息 1 周，有利於治療計劃的順利實施。
整體而言，白紫周療一線/二線治療老年 aNSCLC 患者是安全、有效的。
白紫聯合化療治療老年 aNSCLC 具有不俗潛力
表 6：白紫聯合方案治療老年 aNSCLC 資料一覽
一方面，NJLCG1301 研究聯合 ABOUND。70＋研究綜合解讀，可以認為白紫周療（休息 1 周）＋卡鉑（q4w）聯合方案，可獲優秀的治療反應率及生存裨益，但不良反應，尤其血液毒性仍多見！
另一方面，Yang Liu， et al 的研究則驗證了白紫聯合化療在老年肺鱗癌患者的治療價值。
綜上，白紫聯合化療治療老年 aNSCLC 具有不俗潛力，但需審慎考慮毒性反應。
老年 aNSCLC 化療：單藥是主流，含鉑雙藥需審慎權衡利弊
Santos FN 的研究納入 51 個臨床試驗進行綜合分析，認為：
儘管含鉑雙藥化療可改善老年患者的生存（OS）、提升治療反應（ORR），但伴隨而來的不良反應事件不容忽視，在療效與安全性之間需謹慎評估、避免激進。
對不適合含鉑雙藥化療的老年患者，低級別證據說明，不含鉑的聯合化療方案相較單藥化療方案，生存獲益類似
。
2
體弱（PS 2）aNSCLC 化療方案的選擇
ABOUND 研究彙總分析顯示，PS 2 患者的生存資料較其他患者更差、對治療的反應（ORR）更低。
白紫＋卡鉑治療 PS 2 aNSCLC 可獲生存裨益
表 7：白紫＋卡鉑治療 PS 2 aNSCLC 研究資料一覽
NJLCG1301 研究中，減量白紫（75 mg/m2）＋卡鉑治療老年 aNSCLC 取得出色療效，上表顯示，
白紫＋卡鉑聯合方案治療 PS 2 aNSCLC 亦可取得生存裨益！
在鱗癌、非鱗癌的比較中，後者的生存獲益似乎更明顯。血液毒性仍需重點關注。
GEM＋順鉑較單藥 GEM 治療 PS 2 aNSCLC 可提升療效
表 8：CAPPA-2 研究：GEM 單藥 VS GEM＋順鉑一線治療 PS 2 aNSCLC
CAPPA-2 研究顯示，順鉑的加入較單藥吉西他濱可提升治療反應率、改善生存，但整體裨益並不樂觀。
培美曲塞＋卡鉑雙藥聯合治療 PS 2、非鱗 aNSCLC 有利有弊
表 9：單藥培美 VS 培美＋卡鉑一線治療非鱗 PS 2 aNSCLC 資料概覽
PS 2、非鱗 aNSCLC 患者，使用卡鉑＋培美曲塞聯合方案，相較培美曲塞單藥，整體療效得到提升。
但聯合治療組的不良反應/死亡情況（聯合治療組 4 例治療相關死亡）帶來一個警示：
審慎權衡含鉑雙藥化療的利（生存獲益）與弊（嚴重不良反應甚則加速死亡）至關重要
。
3
老年＋體弱（PS 2）aNSCLC 化療方案的選擇
MILES 研究：PS 2、高齡 aNSCLC，單藥化療是值得推薦的標準方案
MILES 研究（Ⅲ期）中，707 例高齡（≥ 70 歲，中位年齡：74 歲，39% 患者 ≥ 75 歲）aNSCLC 患者，分為 3 個治療組：單藥長春瑞濱（30 mg/m2），單藥吉西他濱（1200 mg/m2），吉西他濱（1000 mg/m2）＋長春瑞濱（25 mg/m2），均在 d1、8 給藥，q3w，最多 6 週期。各組 PS 2 患者佔比分別為：19%（45/233）、18%（41/233）、19%（44/232）。
表 10：MILES 研究 PS 0-1 VS PS 2 老年患者資料概覽
（*：TTP：time to progression，至進展時間）
MILES 研究中，對 PS 0-1 及 PS 2 老年 aNSCLC 患者，長春瑞濱＋吉西他濱聯合治療，相較任一單藥，在治療反應率、生存方面並無提升。整體而言，PS 2 老年患者的 OS 較 PS 0-1 患者明顯縮短。
研究人員認為：
對 PS 2（合併高齡）患者，單藥化療仍是值得推薦的標準方案。
多西他賽單藥周療改善老年、體弱 aNSCLC 生存
表 11：多西他賽單藥周療治療老年、體弱 aNSCLC 研究資料概覽
表 12：多西他賽 VS 長春瑞濱治療老年、體弱 aNSCLC 研究資料概覽
表 13：多西他賽 VS 多西他賽＋GEM 治療老年、體弱 aNSCLC 研究資料概覽
儘管在 PS 2 人群運用多西他賽周療，治療反應率不及 PS 1 人群，但生存方面，1 年生存率似乎不受 PS 影響。相較長春瑞濱，生存也有延長趨勢。此外，多西他賽周療在老年、體能差群體使用時耐受性可、不良反應溫和。
多西他賽聯合吉西他濱並無額外裨益。
培美曲塞＋卡鉑雙藥聯合治療老年、PS 2、非鱗 aNSCLC 有利有弊
表 14：培美 VS 培美＋卡鉑治療老年、PS 2、非鱗 aNSCLC 資料概覽
老年、PS 2、非鱗 aNSCLC 患者使用培美曲塞＋卡鉑雙藥化療，可獲生存裨益，需警惕嚴重不良反應！
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結語
對驅動基因陰性、PD-L1 低表達，同時合併高齡、體弱 aNSCLC 患者，儘管有研究及觀點認為，免疫＋抗血管生成藥物聯合方案可為一線去化療治療帶來曙光，儘管後線的多靶點抗血管藥物有望帶來生存獲益、具備「一線」潛力，但目前為止，化療仍為該特殊人群一線用藥合理的選擇。
對老年 aNSCLC 患者
，長春瑞濱、多西他賽（周療）、吉西他濱、白蛋白紫杉醇（周療＋休息 1 周）均表現出較好的耐受性與療效。
有限的對比研究提示，多西他賽在療效方面可能優於長春瑞濱。
白紫周療在增加 1 週休息間隔時間的情形下，對治療反應率及生存可能有額外裨益。
對高齡患者，基於 MILES 等研究資料，不含鉑的雙藥化療較單藥，並未提升療效。
對 PS 2 的體弱 aNSCLC 患者
，含鉑聯合方案較單藥化療，在療效方面具有一定優勢。
但一方面，必須審慎權衡含鉑雙藥化療的利（生存獲益）與弊（不良反應增加甚則加速死亡），因為鉑類的加入也帶來了嚴重不良反應/治療相關死亡的風險。
另一方面，PS 2 患者的生存資料、治療反應率整體較差。
對高齡、體弱（PS 2）aNSCLC 患者
，單藥化療仍是主流。其中，非鱗 aNSCLC 患者，使用培美曲塞＋卡鉑雙藥化療，較單藥培美曲塞，可獲生存裨益，但存在治療相關死亡風險。
驅動基因陰性、PD-L1 低表達，同時合併高齡、體能差（PS ≥ 2）aNSCLC 患者，亟需療效佳、不良反應溫和的一線新藥或方案。
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