作者：李傑教授

翻譯：同寫意團隊

最近，中國掀起了一場激烈的辯論。普遍看法是，太多的生物技術公司專注於太少的幾個有限的藥物靶點。最惹人注目的是， KRAS-G12C被認為是全世界，尤其是中國，太過於擁擠的靶點。“Me-too”藥已經變成了“we-too”藥。

在這裡，我要和這個看法唱反調，我支援“we-too”藥。在某種程度上，“me-too”藥越多越好，因為：

●對病人有益；

● 對科學有益；

● 對成功的製藥公司和精明的投資者有益。

那麼，我們如何走到今天有那麼多的me-too藥物的狀況的呢？

01

從“me-too” 藥物到 “we-too” 藥物

在20世紀60年代治療高血壓的β受體阻滯劑出現之前，me-too藥物聞所未聞。大多數藥物都是偶然發現的。例如，從黴菌中分離出青黴素，在土壤樣本中發現鏈黴素。

但是，蘇格蘭藥理學家James Black發現了β受體阻滯劑，從此改變了藥物發現的格局，開啟了理性藥物設計的時代。

1948年，美國藥理學家Raymond Ahlquist提出假設，人體有α和β兩種腎上腺素能受體，而β受體與血壓有關。雖然Ahlquist的理論被大多數人忽視了，但James Black卻真正相信該理論。他和帝國化學工業公司（ICI）的同事們開始以腎上腺素為起點尋找選擇性β受體阻滯劑。1964年，他們成功地發現了心得安（Inderal）。1976年，ICI隨後又發現了兩個“me-again”的藥物：阿替洛爾（Tenormin）和普託洛爾（Dalzic）。

一旦確定了藥效基團（下圖紅色部分），只要能獲得新的專利結構，每個人都可以製造自己的β受體阻滯劑。最後，20多種受體阻滯劑投放市場，產生的利潤極大地發展了世界醫藥工業。與之前學術界少數教授的隨機發現不同，藥物發現可以理性地進行。

製藥界開始大批招募所有相關領域的科學家，包括化學家、生物學家、藥劑師，等等。更多的科學家發現了更多的藥物。更多的藥物帶來的更多的利潤使製藥業成為今天龐大的產業。不可避免的是，每一種首創的“first-in-class”藥物，後面都會跟隨越來越多的“me-too”藥物。慢慢地we-too藥也出現了。

今天，在WHO（世界衛生組織）基本藥物清單上，60%的藥物是me-too藥物。

02

對病人有益

由於市場上有幾種或更多的me-too藥物，醫生便擁有了為個別病人有針對性地開處方的自由。例如，在市售的降低膽固醇的他汀類藥物中，瑞舒伐他汀和普伐他汀不是CYP3A4的底物，但其他的他汀類藥物都是。因此，如果病人服用同樣由CYP3A4肝酶代謝的其他藥物，醫生可以選擇不經CYP3A4代謝的瑞舒伐他汀或普伐他汀，以減少藥物–藥物相互作用。這讓病人大大獲益。

此外，當患者肝腎功能不全或CYP酶代謝不良時，使用具有不同消除途徑的me-too藥物可能會對病人有所幫助。

在市場上有幾種類似藥物的好處是，患者和醫生都有機會嘗試幾種藥物，以獲得針對某個病人的副作用最小而療效最好的藥物。例如，要治療抑鬱症，患者可能需要試用好幾種抗抑鬱藥才能找到對其既安全又有效的藥。

以選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑為例，患者可以用氟西汀（百憂解）、帕羅西汀、舍曲林（左洛復）和其他幾種藥物進行試驗，直到找到最好的一種。這對病人來說非常好，因為抑鬱症是一種有個體差異的“獨特”的疾病。

當病人對藥物的製劑中某種賦形劑產生不良反應時，me-too藥就能發揮作用了。me-too藥的另一個優勢是在藥物短缺時病人可以獲得替代品。

許多me-too藥的最大優點是價格較低。

不斷上漲的藥品價格一直困擾著中美兩國。例如，抗癌藥物的成本正在大幅上升。在美國，FDA批准的新藥的平均中位價格從1964年的100美元/月增加到2019年的1萬美元/月。

2013年，吉利德推出丙型肝炎病毒5B聚合酶抑制劑索非布韋（Sovaldi）之初，它開始以每片1000美元的高價售出。但me-too藥一上市，索非布韋就降價了。

有了許多me-too藥競爭市場份額，可以降低藥品費用。

在中國，用於癌症治療的表皮生長因子受體抑制劑（EGFRi）的價格就是一個很好的例子，說明開發更多me-too藥的優勢。

最初，從西方進口的吉非替尼和厄洛替尼價格都非常昂貴。2014年，中國的一個me-too EGFR抑制劑埃克替尼被批准在中國市場上市， 用於一線治療。那年，埃克替尼的日價格分別為吉非替尼和厄洛替尼的82%和66%。三種藥物的療效相似，它們之間的一個重要區別是埃克替尼每日3次，吉非替尼和厄洛替尼每日1次。

2013–2015年，埃克替尼的市場份額穩步增長，其價格明顯低於西方競爭對手（每日72美元vs。 87美元和109美元）。吉非替尼和埃克替尼的公開價格談判使兩種藥物的費用降低了 50%，均降到37美元/天，這一價格遠低於埃克替尼的最初上市價格。在2017年的第二次價格談判針對厄洛替尼，結果價格下降了60%左右。最後，所有三種藥物的價格現在都在30美元/天左右。

這當然對病人大有裨益。

03

對科學有益

藥物發現是一項長期而又艱難的工作，成功率非常低。如下圖所示，五千到一萬個合成的化合物中， 只有一個藥物會被批准上市。即使是進入臨床試驗階段的藥物裡，大約五個藥裡最終只有一個藥獲得上市批准。

一旦藥物在II期臨床試驗中顯示出療效，該藥物的作用機制已經通過了“概念驗證”（Proof-of Concept），也就是說在相同機制下的me-too藥物成功的機會要大得多得多。

事實上，目前大多數具有“概念驗證”的藥物在市場上已經有足夠的me-too藥了。這就是為什麼一旦一種新的作用機制透過“概念驗證”，許多公司都會一湧而上，試圖發現同樣機制的me-too藥物。

me-too藥物的治療優勢還包括改善靶點特異性，降低脫靶不良反應和藥物—藥物相互作用的風險，以增加某些患者獲益的機會。

me-too藥也可以體現漸進式創新。它們的供應可能有助於解決藥品短缺問題。然而，它們偶爾也會引起此類藥物效應裡沒有的意外不良反應。

me-too藥物其他理性的開發目的還有改進藥代動力學，如每日一次給藥，或減少藥物—藥物相互作用。然而，一些優勢（或微小劣勢）只會在漫長的開發過程中出現，開發me-too藥物上市是一種理性的財務決策。

我個人認為，研究me-too藥也為下一代科學家提供了寶貴的訓練機會。一個人可以先學習別人的創新，然後再開始自己真正的創新。先學走，後學跑。

04

對成功的製藥公司和精明的投資者有益

me-too藥的專利壽命通常比其模仿的先驅藥長，這激勵並支援了同類藥物的研究。這對那些成功發現me-too藥的製藥公司來說是件好事。

在組胺受體HR-2拮抗劑開發成潰瘍治療藥物的歷程中，就有開發出更好的me-too藥物的成功案例。

1972年，詹姆斯·布萊克 （James Black）帶領SmithKline公司的一個團隊，發現了治療潰瘍的首創H2拮抗劑—西咪替丁。但是，西咪替丁有三個缺點，半衰期短、失去味覺和引起輕微的面板皮疹。

艾倫和漢伯裡在向布萊克和SmithKline公司學習後，於1977年發現了雷尼替丁。雖然雷尼替丁是me-too藥物，但是它是me-better。它沒有西咪替丁的三個缺點。結果，雷尼替丁的售價比西咪替丁高出50%。儘管雷尼替丁是me-too藥，這個小小的me-too藥為SmithKline賺了數十億美元。

還有一點也很重要，對一個公司來說，推出一種me-too跟隨（me-again）藥物比推出首創新藥花費少。這可以節省下資金來承擔更高風險的、突破性產品的研發。

成功的me-too藥推高了製藥公司的股價。這對精明的投資者來說當然是件好事。

05

總結

1、大多數me-too藥物都是為了從利潤豐厚的市場上分得一杯羹。然而，me-too藥物除了經濟利益之外，也有許多優點，即使它們偶爾可能會有意想不到的不良反應。

2、me-too藥物上市後一段時間內，任何特定優勢可能都不明顯。

3、當同等藥物需要在短缺的情況下相互替代時，me-too藥物就能大顯身手了。

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