瑞戈非尼

（

regorafenib, REGO

）

用於局晚期或轉移性脊索瘤患者的

II

期研究

對於不適合放療或手術的轉移性和/或複發性脊索瘤患者無有效的藥物治療，REGOBONE是一項由研究者發起的研究，旨在探索瑞戈非尼在復發的晚期和/或轉移性脊索瘤患者以及其他原發性骨肉瘤的平行佇列中的有效性及安全性。

研究招募了23名18歲及以上，ECOG PS＜2，經組織病理學確認的局晚期/轉移性不可治癒脊索瘤患者，這些患者在6個月內出現疾病進展，接受過≤2線系統治療，且未接受過VEGFR抑制劑治療。患者按照2：1的比例隨機分為兩組，治療組（16人）接受160mg的瑞戈非尼治療+最佳支援治療，對照組（7人）接受160mg的安慰劑治療+最佳支援治療，持續21天。

研究的主要終點為6個月時的無進展生存率（PFSR-6m），次要終點包括無進展生存期（PFS），總生存期（OS）和安全性。

中位隨訪時間為22。2個月，治療組和對照組的PFSR-6m均為40%，治療組的中位無進展生存期為8。2個月，對照組為10。1個月，治療組的中位總生存期為28。3個月，而對照組尚未達到中位總生存期。6個月時，治療組的總生存率為88%，對照組為83%。12個月時，治療組的總生存率為88%，對照組為67%。對照組有57%的患者在疾病進展後接受瑞戈非尼治療。

安全性方面，最常見（＞5%）的治療相關緊急不良反應（AE）包括乏力、手足綜合徵、高血壓和腹瀉。

總之，本小型非對比研究未達到主要終點：6個月時，有6例患者未岀現進展（預期≥10例）；本研究未能顯示瑞戈非尼（REGO）對局晚期或轉移性不可治癒脊索瘤患者的獲益；瑞戈非尼的毒性與預期一致，但其導致了早期治療的中斷；針對這種非常罕見的疾病，一項安慰劑對照的非對比研究是可行和可接受的。

MDM2抑制劑米拉德美坦

（

DS-3032

）

治療內膜肉瘤的II期研究

內膜肉瘤是起源於全身大血管的惡性腫瘤，極其罕見、預後差且危及生命，目前無有效治療手段；60%-70%的內膜肉瘤存在MDM2擴增，MDM2是一種原癌基因，當其出現擴增或過表達會導致細胞生長週期失控。

p53野生型腫瘤中，MDM2透過與p53相互作用抑制p53轉錄活性並促進p53透過泛素化途徑降解。米拉德美坦（Milademetan，DS-3032）是MDM2特異性小分子抑制劑，可阻斷MDM2-p53相互作用，在p53野生型腫瘤細胞系中可抑制細胞生長，在p53突變的細胞系或者裸細胞系中無此作用。

本研究是日本罕見癌症大型註冊中心（MASTER KEY專案）下籃子試驗的子研究，旨在探索米拉德美坦治療內膜肉瘤的有效性和安全性。

研究招募了18歲及以上，ECOG PS 0-2，MDM2擴增（NGS）或MDM2陽性（FISH/IHC）以及TP53野生型（NGS）患者，旨在評估安全性、耐受性和藥代動力學。研究的主要終點為客觀緩解的病例數，次要終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）和安全性。

研究顯示，ORR為20%，DCR為50%，6個月時，PFS率為35%，OS率為70%，12個月時，PFS率為11。7%，OS率為56%。

安全性方面，不良反應（AEs）主要包括血小板減少，中性粒細胞減少，厭食，貧血，噁心，白細胞減少，淋巴細胞減少等。

總之，本研究是第一個證實MDM2抑制劑在MDM2擴增的內膜肉瘤患者中有初步臨床療效的研究；Milademetan安全性可耐受，最常見的治療相關不良事件是血液學和胃腸道毒性；MDM2抑制劑可能是危及生命但無有效藥物治療疾病的潛在有效治療選擇。

MAK683在局晚期上皮樣肉瘤患者中的

I/II

期研究

上皮樣肉瘤中常見SMARCB1/ IN1（SWI/SNF亞基）缺失；SWI/SNF與PRC2（多梳蛋白抑制複合物2）在基因調控中相互拮抗，PRC2上調會導致基因甲基化、基因沉默和腫瘤發生；EED（胚胎外胚層發育蛋白）是PRC核心組成部分，透過三甲基化修飾組蛋白H3第27位賴氨酸（H3K27me3）來調控靶基因的轉錄；MAK683是選擇性小分子EED5抑制劑，可破壞EED與H3K27me3的結合；在PRC2依賴的癌細胞中，抑制EED可以恢復腫瘤抑制基因的轉錄。探索MAK683在局晚期惡性腫瘤中的有效性和安全性，本研究報道上皮樣肉瘤佇列劑量探索階段的相關結果。

研究招募了14名ECOG PS 0-1的局晚期上皮樣肉瘤患者，接受劑量探索試驗。試驗的主要終點為劑量限制性毒性（DLTs），安全性和耐受性。次要終點包括客觀緩解率（ORR），疾病控制率（DCR），無進展生存期（PFS），最佳療效（BOR），藥物代謝動力學（PK）和安全性。

不良反應（AEs）主要包括嘔吐，脫髮，腹瀉，噁心，發熱，貧血，白細胞減少，血小板減少，背部疼痛，咳嗽，乏力，淋巴細胞減少和皮疹。

總之，MAK683治療上皮樣肉瘤患者總體耐受性良好，僅有2/14（14。3%）的患者岀現DTLs；有5例（35。7%）患者接受超過12個月的治療；使用不同劑量和頻次的MAK683治療局晚期上皮樣肉瘤患者有初步療效，ORR為14。3%，DCR為57。1%；MAK683的療效在I/II期研究中繼續進行評估。

MDM2

-

p53拮抗劑B

l

907828在晚期/轉移性肉瘤患者的la/lb期研究

透過p53的失活來逃避細胞週期阻滯和凋亡是腫瘤生存和増殖的關鍵機制；MDM2是p53的關鍵負調控因子，其出現擴增或過度表達會導致細胞生長週期失控，有助於腫瘤的增殖；BI 907828是一種高效的MDM2-p53拮抗劑，在體外特別是在DDLPS患者來源的TP53野生型MDM2擴增的異體移植模型中有抗腫瘤活性；探索BI 907828在晚期實體瘤中的有效性和安全性，本研究報道晚期/轉移性肉瘤劑量探索階段的結果。

研究招募了54名TP53野生型，既往接受過治療後進展或轉移性肉瘤患者。研究的主要終點為DTLs，最大耐受劑量（MDT），次要終點包括PK，安全性和耐受性。

28例肉瘤患者中，23例至少達到病情穩定（SD），DCR為82。1%；8例WDLPS患者中有3例達到部分緩解（PR）（均為MDM2擴增）；1例接受超過2年的治療；所有11例DDLPS患者均達到SD；預估中位PFS為10。8個月。

總之，Bl 907828安全性可控，lb期硏究正在進行中；BI 907828在MDM2擴增的肉瘤患者中取得了令人鼓舞的初步療效。