▎藥明康德內容團隊編輯

當你因為蚊蟲叮咬、過敏或是其他疾病而瘙癢難忍時，有沒有思考過：這種令人抓心撓肺的感知，是怎樣形成的？

早期的研究認為，癢覺和痛覺的神經機制是類似的——同一類神經元，在低頻電訊號的刺激下會造成瘙癢；頻率升高，則會轉化為疼痛。不過隨著研究的深入，人們逐漸意識到，癢覺的產生比此前認為的更加複雜而獨特。2009年，美國約翰·霍普金斯大學的董欣中教授團隊發現，一種G偶聯蛋白受體（GPCR）可以在特定化合物的刺激下產生癢覺，

這一發現開闢了癢覺受體（MRGPR）的全新研究領域

。這個受體後來在人體中被命名為MRGPRX1，揭開了癢覺受體家族的冰山一角。

經過最近幾年的研究，癢覺受體家族逐漸擴大。從MRGPRA到MRGPRH，再加上MRGPRX，人們一共發現了9個癢覺受體亞家族，這其中包含了

超過50個不同的受體

。例如在MRGPRX亞家族中，就有從MRGPRX1到MRGPRX4這4種受體。

面對龐大而複雜的癢覺受體家族，科學家正在努力揭開其中蘊藏的結構與功能資訊。上週，

《自然》雜誌同期釋出的兩篇論文，利用冷凍電鏡揭示了不同癢覺受體在與配體結合時的精細三維結構。

其中一篇論文由孫金鵬教授團隊和北京大學高寧教授團隊合作完成，這項研究關注的是MRGPR家族中的

MRGPRX2

。孫金鵬教授表示，其實驗室對MRGPRX2最感興趣，一個原因是實驗室不少人有過敏反應，包括花粉過敏。此前的研究已經發現，主要分佈在

肥大細胞

（mast cell）中的MRGPRX2可以感知包括多聚陽離子化合物和短肽等在內的多種分泌素，引起假性過敏反應。

MRGPRX2是如何識別多聚陽離子化合物和短肽的？

這項研究給出了回答。

人們已經發現，多種帶正電荷的鹼性小分子可以啟用MRGPRX2。這項研究解析了當這些小分子作用時，MRGPRX2與Gi三聚體複合物的結構。結果發現：MRGPRX2結合口袋上的兩個酸性氨基酸，可以識別小分子上正電荷的鹼性基團，從而與小分子結合。此外，研究團隊還找到了能夠被MRGPRX2識別的短肽的通用序列，含有這一序列的內源短肽和短肽類藥物能夠啟用MRGPRX2、引發瘙癢。

▲在冷凍電鏡下，MRGPRX2與配體結合形成的結構

（圖片來源：參考資料[1]）

科學家在臨床上注意到，

某些藥物也會啟用MRGPRX2受體

，引發組織胺的釋放，從而誘發瘙癢的副作用。而這個短肽通用序列的發現，為能避免這一副作用的藥物的研發提供了重要的理論依據。此外，這項研究還

揭示了MRGPRX2獨特的啟用機制

，擴充套件了人們對癢覺受體家族啟用機制的認識。

而在同期發表的另一篇論文中，來自美國北卡羅來納大學教堂山分校和加州大學舊金山分校的研究人員同樣利用冷凍電鏡解析了MRGPRX2的分子結構，並且

篩選出了能夠抑制MRGPRX2啟用的高效拮抗劑。

另外，這項研究還對癢覺受體家族的另一個成員

MRGPRX4

進行了詳細的解析。MRGPRX4位於感知癢覺的神經元上，之前的研究已經發現，這個受體被啟用時，可以

造成肝病膽汁淤積患者的瘙癢症狀

。

▲多肽啟用MRGPRX2的示意圖

【圖片來源：UNC SCHOOL OF MEDICINE (ROTH/FAY)】

為什麼同屬一個亞家族，但MRGPRX4無法像MRGPRX2一樣識別帶正電荷的分子，而是與帶負電的膽酸相結合？這項研究解析了MRGPRX4的結構之後發現，MRGPRX2中的兩個酸性氨基酸被受體在胞外的部分遮擋住，因此在MRGPRX4中，它們無法識別正電荷分子；相反，

序列的改變使得結合口袋帶正電，這也解釋了它們造成的膽汁淤積瘙癢。