兩面性，是事情亙古不變的真理。
日本一名 65 歲男性肺癌患者，PD-L1 表達高達 90%，但患者使用 PD-L1 抑制劑治療 3 天后，不但沒有起效，反而肺內病灶迅速進展，並出現新的多發轉移灶（圖 1），病情急劇惡化，患者在第 13 天死於呼吸衰竭［1］。
本應從免疫治療獲益的患者為何病情未緩解反而加重？究竟是無需大驚小怪的個案，還是需要警醒的嚴重不良反應？
圖 1。 患者治療前後的胸片及 CT 影像（Oguri T， et al。 2021）
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物極必反？免疫治療遭遇「超進展」
毫無疑問，免疫治療已成為這個時代抗癌領域最耀眼的明星，它猶如上帝在即將關上生命之門之時開啟的一扇窗，給無數腫瘤患者帶來生的希望。從後線治療到二三線，再到在多種實體瘤的一線治療中佔據主導地位，免疫治療一路高歌，引領腫瘤治療進入了一個新時代。
但上述這名患者在接受治療後，非但沒有獲益，反而出現腫瘤細胞的加速增殖和疾病快速進展的這種現象，被稱為超進展（hyperprogressive disease，HPD）。
事實上，使用免疫檢查點抑制劑進行治療後，各種癌症可能出現的潛在結局有多種：超進展、進展、緩解不持久、假進展、持續進展（圖 2）。
圖 2。 隨著時間推移，使用免疫檢查點抑制劑治療各種癌症的潛在結局（Adashek JJ， et al。 2020）
HPD 在免疫治療中是否常見？發生率是多少呢？
讓我們彙總截至目前的所有免疫治療資料進行統計。
最新的一項來自 JAMA 的 meta 分析對免疫治療 HPD 發生率進行了全面分析。
研究者將截至 2020 年 3 月份之前的所有免疫治療的相關研究納入分析，最終共納入 24 項研究，共 3，109 例患者，其中 17 項回顧性研究，5 項臨床試驗資料回顧性研究，2 項前瞻性研究。
研究結果顯示，免疫治療導致的超進展發生率在 5。9%～43。1%，出現 HPD 的患者 OS 和 PFS 更短，通常在 3。5 個月內死亡，常提示預後不良［2］。
真相如何？兩大門派爭議不斷
HPD 就像是出現在免疫治療攻克腫瘤路上的妖魔鬼怪，阻擋免疫治療的進階之路。但它究竟是何方妖孽？是與免疫治療無關的晚期腫瘤的自然進展過程？還是免疫治療導致的一種真實現象？
什麼是超進展（HPD）？
目前對於 HPD 尚無統一標準，其評價標準主要基於以下 3 個引數：腫瘤生長速率（TGR）、腫瘤生長動力學（TGK）或治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）［3］。目前比較公認的是 Kato 等提出的定義（「三個 2」）：
1
免疫治療中 TTF < 2 個月；
2
腫瘤負荷相比於基線期增長超過 1/2；
3
免疫治療後腫瘤生長速度超過之前速度 2 倍以上［4］（圖 3）。
圖 3。 超進展示意圖（Ferrara R， et al。 2018）
目前對於免疫現象的真面目還一直存在爭議，主要分為以下兩大門派：
HPD 之觀點 1：與免疫治療無關
一種觀點認為：超進展是腫瘤晚期的自然過程，是缺乏有效的治療手段導致的，而非免疫治療所特有，化療或靶向治療過程中也有超進展現象的發生。
有以下四個原因：
首先，與化療組相比，發生率相似。
在評估 PD-L1 抑制劑阿替利珠單抗對比多西他賽用於經治晚期 NSCLC 的 OAK 研究中，患者接受阿替利珠單抗或多西他賽治療，兩組發生超進展的機率分別為 10。4% 和 9。6%，無顯著性差異［5］。即使有研究表明化療後的患者超進展的機率低於免疫治療［6］，但在研究中，免疫治療組後線治療的患者顯著多於化療組，這部分患者大多存在治療抵抗，治療效果本身就差；即使出現 HPD 後，化療組和免疫治療組的生存期並無差別［7］。
其次，與基因突變有關。
既往研究發現，發生超進展的患者多伴有 MDM2/4 擴增或 EGFR 突變等基因改變，這些基因突變本身就與短 TTF 相關［4］。
再者，換用免疫藥物後結局不同。
若超進展與免疫治療相關，那麼出現超進展後應立即停用免疫治療，而在最近一項三陰性乳腺癌的個案報道顯示，患者在帕博利珠單抗聯合化療出現 HPD 後，給與阿替利珠單抗聯合化療卻出現了腫瘤縮小，並達到部分緩解［8］。
最重要的一點，目前關於 HPD 尚無統一定義標準。
相關研究也均為回顧性，尚缺乏大樣本隨機對照前瞻性研究對於其進行深入探索。
總之，在缺乏更高級別的證據的前提下，部分腫瘤學家認為超進展是腫瘤的自然發展過程，與免疫治療無關。對於超進展來說，不管免疫治療在或者不在，它就在這裡。
HPD 之觀點 2：與免疫治療相關
而另一種觀點卻認為超進展是與免疫治療相關的真實存在，是免疫治療導致的一種「激發性現象」［9］。
有以下兩個原因：
首先，HPD 主要見於免疫治療後。
HPD 雖然不是免疫治療所特有，但主要見於免疫檢查點抑制劑治療後，例如肺癌免疫治療後HPD的發生率遠高於化療後 HPD 的發生率（13。8% vs 5。1%）［6］。在肺癌和鼻咽癌中研究發現，較免疫單藥治療，免疫聯合化療聯合治療超進展的發生率明顯下降［10，11］，提示化療有可能會抑制免疫治療導致的超進展。
其次，HPD 現象的出現與免疫微環境息息相關。
如當 PD-1/PD-L1 被阻斷後， 導致腫瘤微環境的改變，如 Treg 細胞的大量擴增、部分腫瘤浸潤免疫細胞 IL-10 釋放增多、Th17 細胞活化引起促炎因子 IL-17 的表達、衰老 T 細胞數量增多等，都會誘導免疫抑制及免疫逃逸的產生［9，12，13］，從而導致腫瘤進展（圖 4）。
圖 4。 超進展發生潛在機制（Denis M， et al。 2020。）
伴隨著越來越多的回顧性研究結果的發表，這種觀點越來越佔據上風。
大多數腫瘤學家認為 HPD 與免疫治療相關，是免疫治療導致的嚴重不良反應［2，12-15］。研究表明年齡 ≥ 65 歲、攜帶基因突變（MDM2/4 擴增或 EGFR 突變等）、伴有多發轉移和區域性復發的患者容易發生超進展［12］。
但我們需要注意到，以上均是基於回顧性研究的結果，並不能為這種觀點提供充分的支援。
超進展迷局未解，免疫治療需擦亮雙眼
雖然越來越多的回顧性研究支援 HPD 是由免疫治療引起的一種新的進展模式，到目前為止其真正的面紗尚未掀開。尚需更多精心設計的前瞻性研究來擦亮我們的雙眼，從而更加精準的識別高危人群，避免無辜患者「陪打」。
這個病例提示我們，在免疫治療的熱潮下，我們仍須保持清醒，免疫治療不是神藥，並非人人適用。
按矛盾論說法，兩面性其實是對立統一的。免疫檢查點抑制劑的使用為許多患者帶來了深遠的臨床獲益，但對一些患者來說是毀滅性的。尚需時日加以探索驗證，從而精準的識別高危人群。
免疫治療的 HPD，是免疫治療相關的真實存在？還是無關免疫治療的另一種存在？
內容策劃：ATCG
內容稽核：ATCG
插圖/題圖來源：出自文獻、站酷海洛
參考文獻：
［1］。 Oguri T， et al。 A case of hyperprogressive disease following atezolizumab therapy for pulmonary pleomorphic carcinoma with epidermal growth factor receptor mutation。 Respir Med Case Rep。 2021；33：101405。
［2］。 Park HJ， et al。 Definition， Incidence， and Challenges for Assessment of Hyperprogressive Disease During Cancer Treatment With Immune Checkpoint Inhibitors： A Systematic Review and Meta-analysis。 JAMA Netw Open。 2021；4（3）：e211136。
［3］。 Kas B， et al。 Clarification of Definitions of Hyperprogressive Disease During Immunotherapyfor Non-Small Cell Lung Cancer。 JAMA Oncol。 2020；6（7）：1039-1046。
［4］。 Kato S， et al。 Hyperprogressors after immunotherapy： analysis of genomic alterations associated with accelerated growth rate。 Clin Cancer Res。 2017；23（15）：4242-4250。
［5］。 Gandara DR， et al。 Fast progression in patients treated with a checkpoint inhibitor （cpi） vs chemotherapy in OAK， a phase III trial of atezolizumab （atezo） vs docetaxel （doc） in 2L+ NSCLC。 Ann Oncol。 2018；29（suppl 10）： LBA1A。
［6］。 Ferrara R， et al。 Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD-1/PDL1 inhibitors or with single-agent chemotherapy。 JAMA Oncol。 2018；4（11）：1543–1552。
［7］。 Pearson AT， Sweis RF。 Hyperprogression—Immunotherapy-Related Phenomenon vs Intrinsic Natural History of Cancer。 JAMA Oncol。 2019；5（5）：743。
［8］。 Feng D， et al。 Excellent Response to Atezolizumab After Clinically Defined Hyperprogression Upon Previous Treatment With Pembrolizumab in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer： A Case Report and Review of the Literature。 Front Immunol。 2021；31（12）：608292。
［9］。 Adashek JJ， et al。 Hyperprogression and Immunotherapy： Fact， Fiction， or Alternative Fact。 Trends in Cancer。 2020；6（3）：181-191。
［10］。 Matsuo N， et al。Comparative incidence of immune-related adverse events and hyperprogressivedisease in patients with non-small cell lung cancer receiving immune checkpointinhibitors with and without chemotherapy。 Invest New Drugs。 2021；39（4）：1150-1158。
［11］。 Jin T， et al。 Anti-PD1 checkpoint inhibitor with or without chemotherapy for patients with recurrent and metastatic nasopharyngeal carcinoma。 Transl Oncol。 2021；14（2）：100989。
［12］。 Lin M， et al。 Hyperprogression under immunotherapy： a new form of immunotherapy response？-a narrative literature review。 Transl Lung Cancer Res。 2021；10（7）：3276-3291。
［13］。 Denis M， et al。 How Can Immune Checkpoint Inhibitors Cause Hyperprogression in Solid Tumors？ Front Immunol。 2020；11：492。
［14］。 Sehgal K。 Hyperprogression in Patients With Cancer Receiving ImmuneCheckpoint Inhibitors。 JAMA Netw Open。 2021；4（3）：e211839。
［15］。 Adashek JJ， et al。 Hyperprogression and Immune Checkpoint Inhibitors： Hype or Progress？ Oncologist。 2020；25（2）：94-98。