▎藥明康德/報道

“當人們無法選擇自己的未來時，就會珍惜自己選擇過去的權利”。然而對於很多一出生便患有遺傳病的患者來說，他們無法選擇過去，也難以逃脫未來的病痛折磨。

而洶湧而來的基因療法浪潮，為傳統治療手段無法觸及的疾病帶來了變革性的治療選擇。

當地時間2020年1月14日，在藥明康德全球論壇上，著名生物醫藥行業媒體Endpoints的創始人

John Carroll先生

與兩位基因療法的全球領袖

James Wilson教授

和

山田忠孝（Tadataka ‘Tachi’ Yamada）博士

就如何打造更為安全有效的基因療法，以及未來的模式創新展開了深入探討。

要安全還是要效率？

站在基因療法爆發的臨界點上，幾位專家在專題討論的開頭回顧了當下基因療法的挑戰，

而James Wilson教授毫不猶豫地強調，最為關鍵的挑戰是“安全性”。

這和他的個人經歷息息相關。早在30多年前，就曾掀起一股基因療法熱，也有數百項基因療法進入到了臨床實驗中。按照科學家們的積極設想，利用病毒將功能正常的基因帶入人體細胞，可以彌補有缺陷的基因，從而治癒遺傳疾病。然而，在1999年，當一名18歲的男孩在臨床試驗中意外死亡，基因治療領域的研究和投資頓時陷入停滯。主持那項試驗的正是James Wilson教授。

“最初的挑戰在於腺病毒帶來的免疫反應。這些病毒將基因送入細胞的效率很高，但會帶來非常嚴重，限制劑量的免疫反應，” James Wilson教授說道：“我在世紀之交時決定，專注於建立一個以安全性為基礎的平臺，再努力提高其效率，而不是先效率再安全。”

隨著人們對病毒學理解的不斷加深，James Wilson教授的研究方向轉移到了另一個叫作腺相關病毒載體（AAV）的平臺。目前的大多數人相信是AAV非常安全，不會導致人類疾病。基於這些病毒所構建的重組AAV載體，為科學家提供了用於基因治療的重要工具。

▲James Wilson教授

然而在過去幾十年裡，為了提高基因療法的效率，諸多公司正在不斷提高AAV病毒載體的劑量水平。原本為了安全性而開發出的AAV載體，卻在基因療法蓬勃發展的新時代，暴露出了新的安全隱患。

山田忠孝博士同樣認為在基因療法的諸多挑戰中，安全性是重中之重。此外，他也指出在基因療法的生產與製造上，還存在著許多技術上的問題。而過高的定價，很容易讓基因療法不具有可持續性。這在罕見遺傳病的治療上尤其如此。

從罕見病到常見病，基因療法要怎麼走

不可否認的是，在罕見病領域，基因療法正開始讓越來越多原本無藥可醫的患者受益。以Leber’s先天性黑矇症為例，這是一種在新生兒出生一年內就發病的罕見遺傳病，嬰兒的目光不會追隨懸掛晃動著的玩偶，對刺眼的光源卻毫不避讓；而慢慢地，患者會陷入永久失明。基因療法的治療策略十分有效：“把病毒載體放到視網膜的一小塊區域，就有一些基因發生轉移，” James Wilson教授介紹，“

非常妙的是，在這種疾病當中，當你糾正了（有缺陷的）基因，失明的患者就可以重見光明。

”

基於現有的成功案例，James Wilson教授認為“選擇合適的疾病，和研發新技術同等重要”。而在罕見遺傳疾病之外，在2019年，James Wilson教授與山田忠孝博士等人聯合創立了Passage Bio公司，開發單基因導致的神經系統疾病。這包括了導致嬰兒死亡的GM1神經節苷脂病和針對成年人的額顳葉痴呆。

作為投資人的山田博士認為，專注於糾正單基因疾病是基因療法從實驗室到臨床的正確起點。而展望未來，山田博士相信基因療法的應用遠不止於此，“當我們談論CRISPR在體內基因編輯，實際上就是要用到基因療法。”

在罕見遺傳病以外，更多的常見疾病型別也將有基因療法的用武之地。

而作為行業內的知名生物技術分析師，主持人John Carroll先生同樣認為，始於罕見病的基因療法，未來將會進入更廣泛的領域，譬如“可以在心血管疾病等中，可以在患者人數眾多的流行病中大顯身手”。

▲John Carroll先生

現有技術與模式有待創新

為了完全釋放基因療法的潛力，現有的技術與模式還有待創新。在繼續最佳化遞送基因的載體外，要讓基因療法給患者帶來更持久的療效，還有諸多挑戰。基因持續表達就是其中一個問題。以向肝臟遞送基因為例，“

我們把基因帶入了細胞，基因也成功留了下來，但是，肝細胞可以讓基因失活。

” James Wilson教授提到。因此，基礎研究需要弄清楚為什麼肝臟能讓基因失活，然後去阻止這一表觀遺傳學過程的發生。

在James Wilson教授看來，像這類遞送之外的限制一旦得以突破，不僅可以讓病毒載體的劑量降低為1/100，提高療法安全性，更可以擴寬基因療法的應用，為治療例如杜氏肌營養不良（DMD）等更多疾病帶來更清晰的道路。兩位嘉賓都相信，這一突破有望在兩年內發生。

除了突破技術上的層層阻礙，其他方面的模式創新也將為基因療法帶來機遇。

在山田忠孝博士看來，“臨床試驗的設計是基因療法正在挑戰的一個重要問題”。傳統醫療手段的臨床試驗需要大量的志願者資料作為基礎，但對於罕見遺傳疾病，尤其是新生兒就發病的疾病，不僅很難在短時間內招募到足夠的患者參與試驗，而且很難設定安慰劑對照組。“

我無法想象如何招募家長讓患兒參加（安慰劑對照組）。

”他說到。

“在缺少對照的情況下，建立疾病的自然史非常重要。有了這一背景，可以讓我們理解療法的有效應答是什麼樣的，”山田忠孝博士補充說道：“我認為，

臨床試驗的設計還得以一種或許連監管者都還沒想到的新方式進行探索。

”

▲山田忠孝博士

對此，John Carroll先生認為臨床試驗的設計，同樣需要監管層面的參與。罕見病療法的開發者需要制定不同的方式，並確保他們充分了解患者的需求。

當然，對於任何一種治療手段，研發的成本不可忽視。在產業界擁有數十年經驗的山田忠孝博士認為，與開發成本往往高達10億美元、20億美元的傳統藥物相比，基因療法的開發成本要遠低於像糖尿病這樣的藥物。傳統藥物研發需準確瞭解藥物分子的作用機制及靶標，這一過程有時漫長且耗資巨大，而基因療法僅涉及目標基因的修復，目標更加明確，因而所需承擔的風險也要低很多。

“在開發成本及風險均較低的情況下，制定合理的付費規則就成為必須考慮的問題。”山田博士提到。整個付費模式的創新，是這個行業在未來基因療法走向尋常百姓家時需要考慮的。

結語

正如這場討論的主持人John Carroll先生所言，基因療法領域是“一個真正爆炸性的領域”，其發展正在為很多疾病提供令人興奮的治療機會。我們期待，在醫藥產業不同成員的協作努力下，這一新的治療模式會逾越現有的障礙，發揮全部治療潛力。