心臟腫瘤學：雙贏的局面。

如何解開伊布替尼非靶點效應之謎，揭示心房顫動機制的新見解。

靶向分子腫瘤治療的發展，如激酶抑制劑，已經徹底改變了癌症治療，改善了許多惡性腫瘤的預後。儘管這些藥物比選擇性較差的化療耐受性更好，但在臨床試驗中，一些分子療法的總體療效受到心血管事件的影響，範圍從6%到20%。1–4心血管腫瘤臨床方法識別特定的心血管表型，加上機制研究，這不僅有助於開發新一代腫瘤特異性更強的分子，而且有助於揭示心臟的基本分子機制。

Ibrutinib是第一個不可逆的BTK（Bruton酪氨酸激酶）抑制劑，在治療包括外套細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞白血病在內的各種淋巴系統惡性腫瘤方面取得了巨大進展，用一種耐受性較好的治療方案改善患者的預後，這種治療方案可以無限期地持續到疾病進展或不可忍受的毒性。6隨後，有人報告了類似的腫瘤學結果，使用了新的、更特異的、可證明耐受性更好的BTK抑制劑，如阿卡魯丁2，7和扎努布呂提尼，8因為不可忍受的不良事件而停用伊布魯替尼的患者。9此外，第二代化合物，如MK-1026（ARQ531）和Loxo-305，已經被開發出來以克服對第一代BTK抑制劑的耐藥性，目前正在臨床試驗中進行評估。

在對大量伊布替尼臨床試驗的分析中發現了伊布替尼治療的相關心血管風險，這些試驗表明心房顫動（AF）的發病率增加，尤其是有房顫病史的患者的風險增加。1，3，10此外，伊布替尼已被證明顯著增加室性心律失常的風險，以及高血壓事件或惡化的風險。11伊布魯替尼對房顫患者的治療提出了獨特的挑戰，因為它也會增加臨床相關出血事件的風險。這是一個主要的管理難題，因為在這些患者中應用當前的房顫管理指南來預防栓塞性中風可能導致災難性出血的風險增加，因此需要制定具體的管理指南。

為了闡明ibrutinib誘導房顫的機制，已經進行了多種激酶的研究，但是他們不能確定一個靶點。在本期《迴圈》雜誌上，肖登12優雅地記錄了他們發現伊布替尼非預期靶點的過程，表明伊布替尼透過對CSK（C末端Src激酶）的非靶點抑制作用增加房顫風險。他們的研究建立了伊布魯替尼誘導的房顫小鼠模型，並報告了在炎症環境下心房不應期增加、心房纖維化和擴張，左心室射血分數保持不變。為了在心肌細胞中確定伊布替尼的特異性靶點，他們評估了伊布替尼在BTKxid小鼠心房顫動誘導中的作用，這些BTKxid小鼠體內含有一個突變的無功能的BTK，並且證明了房顫表型的持續性與BTK在其病理生理學中缺乏參與一致。

他們進一步利用化學蛋白質組學分析來評價伊布魯替尼抑制的特異性激酶，並透過一系列體內抑制劑研究，確立了CSK作為ibrutinib誘導心律失常的主要靶點。條件下，心肌細胞特異性CSK基因敲除小鼠重現了心肌細胞中類似的炎症浸潤和左心房擴大，心室功能得以保留。他們還證明了與伊布替尼治療的小鼠相似的細胞因子譜和重疊的基因表達模式，表明CSK丟失和伊布替尼使用之間的機制相似。重要的是，在這些小鼠模型中，阿卡拉布替尼沒有觀察到房顫的結果。此外，還查詢了一個大型的國際藥物警戒資料庫，以評估和確認非特異性CSK靶向激酶抑制劑治療的患者房顫發生率的增加。

房顫仍然是臨床上最常見的持續性心律失常，其分子病理生理學還不完全清楚。局灶性異位活動和電折返通常被認為是房顫發生和維持的兩個主要決定因素。鈣處理異常，包括肌漿網滲漏和NCX（Na+/Ca2+跨膜交換器）電流增加，導致延遲後去極化和觸發異位活動。心房電重構和結構重構為折返活動提供了一個脆弱的底物，並且重構過程在分子水平上受到應激訊號激酶途徑13和CaMKII（鈣調素依賴性pr）的影響。