內容來源：藥研技術質量交流

結原料藥製備工藝研究須關注那些問題？

答：原料藥製備工藝研究須關注：

1．合成線路的選擇與設計要有依據。

在申報的註冊資料中要求詳細說明研究的背景，製備工藝、路線的依據。如是創制的全新化學結構的藥品，應說明創制的依據和原理，如是仿製的藥品，則應提供幾種不同的文獻路線，進行分析對比，詳述所採用路線的理由，並說明是如何改進的和改進的依據。對合成線路的評價是以保證產品質量穩定為目的，特別要強調工藝路線選擇與設計的可行性（例如，原料是否易得，合成步驟的長短，收率的高低，反應條件是否能工業化）、可控性（反應條件是否溫和、易控）、穩定性（中間體質量是否可控、終產品質量和收率是否穩定）、先進性（所採用線路與文獻路線比較的先進性）以及合理性（成本及原料、試劑、溶劑的價格和毒性等）。

2．起始原料、試劑和有機溶劑要有標準。

在新出臺的“化學藥物研究技術指導原則”中也指明，原料：包括反應的起始原料、溶劑、催化劑等。並強調對特殊專用中間體應提供合法來源證明及相關的工藝路線和質量標準，藥品生產所用原料應從符合規定的單位購進。

在原料藥製備工藝的過程中，起始原料、反應試劑和溶劑的質量直接關係到終產品的質量以及工藝路線的穩定。不同規格的起始原料、反應試劑、溶劑會直接影響工藝過程，不同質量的起始原料、反應試劑、溶劑引入的雜質也不同。

因此，起始原料選擇的一般原則應該是：（1）質量穩定、可控，應有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應根據合成工藝的要求建立內控標準。（2）地特殊的專用中間體，更是強調要提供相關的工藝路線和內控質量標準。（3）對起始原料在製備過程中可能引入的雜質應有一定的瞭解，特別是由起始原料引入的雜質、異構體，應進行相關的研究並提供質量控制方法；對具有手性中心的起始原料，應制訂作為雜質的對映體異構體或非對映異構體的限度。

溶劑、試劑的選擇：一般來說，應選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑。同時應對所用試劑、溶劑的毒性情況進行說明，以便於在生產過程中加以控制。有機溶劑選擇的詳細要求可參照化學藥物有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。

3．合成中間過程要進行控制。

對所採用工藝路線，要求寫出詳細的化學反應式（包括立休化學）、反應條件和操作步驟，註明投料量（並註明摩爾數）、收得率、原料的來源及規格標準，並提供工藝流程圖。要詳細說明各步反應的終點控制方法，主要中間體和成品的精製及質量控制方法，並提供相應的資料或圖譜，以保證最終產品的質量。對工藝過程中可能產生或夾雜的有關物質或其它中間產物，應說明其檢測方法和控制限度。

因有機合成藥物的製備路線一般較長，所受到的影響因素也較多，因此具體、翔實的操作步驟和工藝條件是評價工藝合理性、質量研究方法的可行性的基礎。中間過程的控制包括：對中間體的控制和對工藝條件的控制。

中間體的質量控制是保證生產工藝穩定，產品質量可控的重要措施，需要給予充分的重視。FDA把主要中間體歸納為：樞紐中間體（可由不同方法合成的中間體），關鍵中間體（通常是分子中重要部分第一次形成的中間體，如具有立體異構的分子第一次引入手性原子的中間體）及最終中間體（即原料藥合成最終反應的前一步）等，強調了控制這些中間體的質量對保證原料藥質量的重要性。

4．

有機溶媒殘留量要地行檢測

。藥物中的殘留溶劑是指在原料藥、賦形劑和製劑生產中使用的，在工藝中未能完全除盡的有機揮發性化合物，殘留溶劑是藥物中不可避免的成分。

5．工藝的研究要強調最佳化與放大原料藥生產工藝的研究應包括實驗室階段及中試放大兩部分，實驗室階段的小試生產穩定後，應逐步放大到中試。中試生產是從實驗室過渡到工業生產必不可少的環節，是二者之間的橋樑，同時對評價工藝路線的可物性、穩定性也具有重要意義。明確中試放大的主要任務；要重視中試規模的評價；要明確工藝最佳化是一個動態過程；關注雜質的分析、研究工作。

3、 在藥物輔料的選擇上有什麼一般要求？

答：藥物輔料的選擇上一般要求為：

1．主藥與輔料的相容性要進行研究。

全新化學結構的藥品在進行處方的篩選、研究時，應重視主藥與輔料相互作用的考察。輔料應為“惰性物質”，性質穩定，不與主藥發生反應；無生理活性；不影響主藥含量測定；對藥物的溶出和吸收無不良影響。根據以上原則，我們在選擇輔料時，首先要進行主藥與輔料的相容性研究。可透過前期的調研，瞭解輔料與輔料之間，輔料與藥物之間相互作用的情況，以避免處方設計時選擇存在不良相互作用的輔料。

對於缺乏相關研究資料的，可進行相容性研究。如對於固體口服制劑：可選若干種輔料，對輔料用量較大的（如填充等），用主藥：畏料=1：5比例混合，地輔料用量較小的（如潤滑劑等），中主藥：輔料=20：1比例混合，取一定量，對照藥物穩定性指導原則中影響因素的試驗方法，分別在強光（4500±500Lux）、高溫（60℃）高溼（90±5%）條件下，放置10天，用HPLC法檢查含量及有關物質放置前後有無變化。必要時，可用原料藥和輔料分別作平行對照實驗，以判斷是原料藥本身的變化還是輔料藥的影響。如條件允許可用熱分板（DTA或DSC）等方法進行實驗，以判斷主藥與輔料是否發生相互作用。

2．輔料的篩選要擇優。（1）要符合藥物的作用機制。輔料的選擇首先考慮要符合藥物的作用機制。（2）要符合劑型的特點和要求。（3）要研究輔料理化性質對製劑的影響。輔料理化性質的變化可能影響製劑的質量，主要包括：分子量及其分佈、取代度、黏度、粒度及分佈、流動性、水分、PH等。對於緩、控釋製劑中使用的高分子材料，其分子量、黏度的變化可能對藥物的釋放行為有較顯著的影響。輔料理化性質的變化可能是輔料生產過程造成的，也可能與輔料供貨來源有關。因此，需根據製劑的特點及藥品的給藥途徑，分析處方中可能影響製劑質量的輔料理化性質，必要時應制訂相應的質控標準，並注意選擇適宜的供貨來源，保證輔料質量的穩定。（4）要關注可能發生的不安全因素。在處方的篩選過程中，同大多數藥物一樣，輔料本身也存在一定的毒性，因此也要經常關注可能發生的不安全因素。

3．輔料的來源要規範。

我要對藥用輔料實行註冊審批管理。《藥品註冊管理辦法》第十八章，附錄第二百零四條規定：“填接接觸藥品的包裝材料和容器、輔料的管理辦法，由國家藥品監督管理局另行制定”。

（1）要提供所用輔料的合法來源。原則上製劑中所使用的輔料應為國家有關主管部門（國家食品藥品監督管理部門以及原衛生行政部門）批准生產或進口的藥用輔料。國產輔料：提供批准生產的證明檔案、執行的質量標準、生產單位的出廠檢驗報告書或申報單位自檢報告。進口輔料：提供《進口藥品註冊證》、質量標準、口岸藥檢所檢驗報告書或生產單位自檢報告。藥物製劑中使用未經國家有關主管部門批准生產或進口的輔料，除下述的幾種特殊情況外，均應按新輔料申報註冊，獲得批准後方可使用。

申報單位使用國外公司生產，並且已經在國外上市藥品中使用，但尚未按藥用輔料正式批准進口的輔料，若僅供自己申報的製劑品種使用，在申請臨床研究時可暫不要求提供《進口藥品註冊證》及口岸藥檢所檢驗報告，但申報單位須提供該輔料的國外藥用依據、質量標準（原生產廠家標準或國外藥典標準）及申報單位的自檢報告。臨床研究完成後，若該製劑品種獲准生產，所用輔料需獲得SFDA批准進口後，方可用於製劑產品的生產。

對於製劑中常用、已收載於國外藥典，但國內尚示批准的國產輔料藥物製劑中需使用，申報單位可參照國外藥典標準制訂其內控標準，並在充分考慮安全性問題的前提下，可用於臨床前研究及臨床樣品的製備。臨床研究完成後，若該製劑品種獲准生產，所用輔料亦需獲得SFDA生產批件，方可在製劑生產中使用。

一些輔料已在上市制劑中使用，但在現行各國藥典和國內藥用標準中均未收載，國內也無正式批准的藥用規格產品。藥物製劑中若使用這類輔料，應提供上市產品中已有使有的依據，在制訂嚴格的內控標準後可用於臨床前研究及臨床樣品的製備。但在製劑被批准生產前所用輔料應獲得註冊批准。

口服制劑使用的著色劑、矯味劑，若目前國內尚無藥用規格產品，可使用符合國家食品標準要求的食品新增劑。外用製劑中使用的輔料，若暫無藥用規格產品，在充分考慮安全性的前提下，可使用符合國家化妝品標準要求的輔料。

已被批准生產但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，如應用於注射劑、滴眼劑、體內植入等製劑，申報單位應提供此種輔料可用於注射等給藥途徑的依據，並建議在充分考慮安全性的前提下制訂其內控標準，必要時需做進一步精製處理。

（2）對一些輔料品種尚需制訂內控的質量標準。

對原有地方標準的輔料品種，建議參照現行的國外藥典標準和生產工藝的實際情況，增加切實可行的內控標準。

對已收入國外藥典的輔料，內控標準可參照國外藥典標準制訂，但應對不同生產工藝可能引入的雜質進行分析，必要進增加檢查專案。

對國內外藥典均未收載，但在上市制劑中已使用的輔料，制訂內控標準應有詳細的制訂的依據，應對輔料生產過程中可能引入的雜質進行分析，對有害有毒雜質應制訂嚴格的控制方法。

對已批准生產，但未明確其適用的具體給藥途徑的輔料，若用於注射劑、滴眼劑、體內植入劑等製劑的，應在內控標準中增加檢查專案或提高相關的限度要求。對這些劑型所用輔料制訂的內控標準，建議經省級藥檢所複核。

（3）輔料若改變給藥途徑或用量超過常規用量，需提供安全性方面的試驗資料及文獻資料，證明在此途徑或用量下使用的安全性。

（4）製劑中輔料一般不應顯示藥理活性，如果使用有一定藥理活性的輔料（如氯基酸等），應明確其不顯示藥理活性的量，其用量應控制在該量之下。

（5）

地一些特殊情況，需考虎在製劑中對輔料做相應要求。例如靜脈輸液劑中將氯化鈉或葡萄糖等作為等滲調節劑，質量標準中應規定其含量及鑑別。

輔料的用量要合理。

應瞭解輔料在已上市產品中給藥途徑及在各種給藥途徑下的合理用量範圍。對某些不常用的輔料，或輔料用量過大，超出常規用量且無文獻支援的，需進行必要的藥理毒理試驗，以驗證這些輔料在所選用量下的安全性。對於改變給藥途徑的輔料，應充分證明所用途徑及用量下的安全性。

對具有一定藥理活性的輔料，如：抗氧劑L-半胱氨酸（參與細胞的還原過程和肝臟內磷脂的代謝）；穩定劑枸櫞酸（具有抗凝血作用）應明確其不顯示藥理活性的量，其用量應控制在該量之下。

4、 製劑工藝研究的一般原則有哪些？

答：製劑工藝研究的一般原則為：

1．製備工藝的選擇。

在選擇適宜劑型的基礎上，應綜合考慮劑型的特點、藥物及輔料的理化性質、擬達到的質量指標等因素，來選擇適宜的製備工藝。

（1）應考慮劑型的因素。製備工藝是基於具體劑型的，透過對所選劑型常用製備工藝的分析，並結合藥物的特點，選擇適宜研究新工藝。製備工藝的設計和選擇還應充分考慮工藝放大過程中的可延續性。

如片劑的常用製備工藝有：

溼法制粒工藝：最常有的片劑製備工藝，但不宜用於對溼熱不穩定的藥和。

幹法制粒工藝：有於熱敏性物料及遇水易分解的藥物。

直按壓片：工藝簡便、工序少、適用於溼熱不穩定的藥物，但對物料的流動性、可壓性要求高

乾式顆粒壓片：對溼熱敏感不宜制粒，且壓縮成型性差的藥物，了可用於含藥較少物料。

雙層片：用於複方製劑、緩控釋製劑。

膠囊劑的常用製備工藝有：

粉末直接填充。

顆粒填充。

小丸填充。

（2）根據藥物的理化性質。

選擇製備工藝應充分考慮藥物的理化性質。如具有多晶型現象的藥物，且晶型影響藥物的穩定性和/或生物利用度，製備工藝應注意避免引起藥物晶型的改變。

遇溼、熱不穩定的藥物，製備工藝應儘量避免水分、溫度的影響。

（3）兼顧擬達到的 質量指標。

擬達到的質量指標也是工藝選擇中需考慮的重要因素。如：製備零級緩控釋製劑，目前常用的親水凝膠骨架片工藝較難達到質量要求，但若採用滲透泵技術就會有較大的技術優勢，較易達到各項質量指標的要求。

2．工藝引數的確定。

基本的製備工藝選擇確定後，應結合藥物的理化性質、製劑裝置等因素，透過試驗研究確定具體的工藝引數。

常見的工藝引數有：

藥物粉碎的具體方法，粒度要求；

藥物與輔料的混合方法，採用的裝置、混合時間；

片劑溼法制粒時黏合劑的加入量 及加入方法；

溼顆粒的乾燥溫度及時間；

片劑片壓力；

包衣操作溫度、包衣液霧化壓力、噴液方式及速度、乾燥溫度及時間；

注射劑的滅菌溫度及時間；

3．工藝的驗證。

製備工藝的驗證包括工藝研究階段的驗證及放大生產階段對工藝的驗證。尤其應關注所用工藝是否適合工業化生產，如放大生產後所用工藝是否可生產出合格產品，工藝是否穩定，是否可控等。

（1）工藝研究階段的驗證。工藝研究階段驗證的目的是為了保證生產過程中藥品的質量及其重視性。研究重點為：確定影響製劑生產的關鍵環節和因素，並建立生產過程的控制指標和工藝引數。

下面為製劑基本的評價專案：

片劑：外觀、硬度、脆碎度、崩解時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量、顆粒流動性（休止角）量均勻度（小劑量片劑）

膠囊劑：外觀、內容物的流動性（休止角）、溶出度或釋放度、含量均勻度（小劑量膠囊）、有關物質、含量

顆粒劑：性狀、粒度、溶也度、有關物質、含量、溶化劑、乾燥失重

注射劑：外觀、色澤、澄明度、PH、滲透壓、含量、有關物質

滴眼劑：溶液型：性狀、可見異物、PH、滲透壓、含量、有關物質

混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、PH、有關物質、含量

軟膏劑、乳膏劑：性狀、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量

口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑：

溶液型：性狀、色澤、澄清度、PH、有關物質、含量

混懸型：性狀、沉降體積比、PH、再分散性（多劑量產品）、乾燥失重（乾燥懸劑）

乳劑型：性狀、有關物質、含量、含量均勻度

貼劑：性狀、剝脫力、粘附力、透皮速率、釋放度、有關物質、含量

凝膠劑：性狀、PH、粒度（混懸型）、含量、有關物質、含量

栓劑：外觀、融變時限、溶出度或釋放度、含量、有關物質

主要的工藝引數為：

溶劑配比及溶解方法

混合泵流速、混合比率、濾膜張數、濾膜孔徑對脂質體粒徑的影響

擠壓器個數對系統壓力的影響

迴圈泵的轉速、柱壓對超濾速度的影響

洗液體積對溶劑的殘留的影響

（2）放大生產對工藝的驗證。放大生產工藝的驗證是實驗室製備技術向工業化生產轉移的必要階段；藥品工業化生產的重要基礎；也是製劑工藝進一步完善和最佳化的途徑。

研究中應注意以下事項：對資料的詳實記錄和積累；關注前期研究建立的製備工藝與生產工藝之間的差別，如這些差別可能影響製劑的效能，則需要考慮進行進一步研究或改進。

穩定性研究因注意那些問題。

答：穩定性研究的設計應根據不同的研究目的，結合原料藥後果化性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行，須注意以下幾個問題：

1．樣品的批次和規模。一般地，影響因素試驗月採用一批樣品進行，加速試驗和長期試驗採用三批樣品進行。

穩定性研究應採用一定規模生產的樣品，以能夠代表規模生產條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規模一致藥物製劑的處方、製備工藝也應與生產規模一致。

對於中試規模如何界定的問題，在家在理解上也各不相同。應該說，如何定義中試規模不能簡單地從每批產品數量上理解，判斷一個工藝是否達到中試的根本點應該有兩點：一是該工藝所用的儀器裝置及操作流流程應與大生產一致，不同之處僅在於規模比大生產小；二是規模與大生產不能相差過大。

2．包裝及放置條件。

穩定性試驗要求在一定的溫度、溼度、光照條件下進行，這些放置條件的設定應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇到的環境因素。

原料藥和藥物製劑應與擬上市包裝一致。原料藥可採用模擬小包裝，所用材料和封裝條件應與大包裝一致。

穩定性考察放置條件應考慮劑型、包材等多種因素。如：半透過性容器包裝（塑膠瓶、多層非PVC共擠袋）內的製劑，除了對常規指標進行考察外，還應該對其可能發生的水的損失進行評價。此類產品的加速試驗應在較低的相對溼度的條件下進行，如：20%RH，以驗證是否存在水分的丟失。

3．考察時間點由於穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律，因此研究中一般需要設定多個時間點考察樣品的需求量變化。

考察時間點應基於對藥品性質的認識、穩定性趨勢評價的要求而設定。如長期試驗中，總體考察時間應涵蓋所預期的有效期，中間取樣點的設軒要考慮藥品的穩定性物點和劑型特點。對某些環境因素敏感的藥品，應適當增加考察時間點。

4．考察專案。

在設計研究方案時應注意考察專案的齊全性，以便全面反映產品的質量變化。藥物的穩定性一般包括物理穩定性、化學穩定性及微生物穩定性三個方面。物理穩定性是指藥品因物理變化而引起的穩定性改變，如片劑的硬度、外觀的改變，混懸液沉降體積比的改變，軟膏的分層等。微生物穩定性是指因微生物的大量生長而引起的藥品質量的變化，如未經滅菌處理、或滅菌不徹底所致的藥品的黴變、產生惡臭和異味等。化學穩定性係指藥品的化學質所產生的改變。我們在穩定性考察中，一般比較關注藥品的化學穩定性，但對物理穩定性與微生物穩定性的變化卻不夠重視。藥審中心在電子刊物關於“化學藥穩定性申報要求的常見問題答疑”中建議：申報小針、粉針、輸淮劑的穩定性研究除進行外觀色澤、含量、pH、澄明度、有關物質等考察外，為了保證效期內產品的質量，需在效期末增加無菌、細菌內毒素（或熱原）、不溶性微粒（輸液劑）等的考察。

另外還應根據原料藥的結構與製劑的特性設定必要的特異性的檢測專案。

5．對分析方法的要求。

評價指標所用的分析方法應經過充分的驗證，具有一定的專屬性、準確性、精密度、靈敏度等。

方法的確定和方法驗證內容應結合質量研究工作進行。

6．“顯著變化”的概念。

穩定性研究中如樣品發生了顯著變化，則應改變條件再進行試驗。一般來說，原料藥的“顯著變化”應包括：

性狀，如顏色、熔點、溶解度、比旋度超過標準規定，晶型、水分等變化超過標準規定；

含量測定超過標準規定；

有關物質，如降解產物、異構體的變化超過標準規定；

結晶水發生變化；

製劑的“顯著變化”應包括：

含量測定中發生5%的變化；或者不能達到生物學或者免疫學檢測過程的效價指標；

藥品的任何一個降解產物超過標準規定；

性狀、物理性質以及特殊製劑的功能性試驗（如顏色、相分離、再混懸能力、結快、硬度、每次給藥劑量等）超過標準規定；

pH值超過標準規定；

溶出度或釋放度超過標準規定；

對包裝在半通透性容器內的藥品：

在經過30℃（±2℃）/40%（±5%）RH條件下平衡放置3個月後，與其初始值發生5%的水分減少被認為是“顯著變化”。

7．需要重新配製使用藥品的穩定性要求。

對注射用粉針劑、溶液片劑等應考察臨床使用條件下的穩定性。

方法：在實際使用條件下的時間週期內，採用溶解或者稀釋後的製劑產品進行質量評價，在試驗起始點、中間時間點和結束時間點分別檢測評價指標。

8．多劑量產品的使用，拆封後的穩定性考察。

對於多劑量產品的使用，拆封後產品暴露於外界環境因素，可能變得不穩定，容易使微生物超標，產生降解產物等；為保證產品的安全、有效，應進一步進行穩定性研究，將研究的結果寫入使用說明書。

考察的樣品：選擇1-3批中試的樣品，其中有一批應臨近效期末；如果是多規格、多包裝產品，應選擇最容易產生變化的規格和包裝樣品進行試驗。模擬臨床使用方法和環境，考察多次拆封後的穩定性。考察專案應與貨架期標準一致，包括樣品的物理、化學、生物學性質。注意考察時間應足夠長。

如何進行復方製劑的雜質研究？

答：複方製劑雜質的產生和控制較為複雜，雜質分析和定量方式尚需進一步探討，本指導原則暫不載入此部分內容。複方製劑雜質的研究的思路可參照本指導原則的基本精神展開，並作如下關注：

主藥的穩定性

：將不穩定主藥的降解產物和主藥帶進的毒性雜質或含量較高的雜質（尤其已知雜質）作為雜質研究檢測的重要內容；無法兼顧其他雜質時，首先保證此類雜質監控。

主藥之間、主藥與輔料之間的相容性：

主藥之間的相互作用，應作為複方製劑雜質研究的重點。

測方法：HPLC法具有更加重要作用。

專屬性：

成份多極性相差較大時，梯度洗脫法可加以研究採用；仍不能滿足檢測時，採用不同色譜系統分別測定，但要注意避免雜質的漏檢和重複計算。

靈敏度

：吸收波長要兼顧各成份的雜質或降解產物。各雜質的UV吸收相差較大時可採用不同檢測波長分別測定，或換用通用型檢測器。

控制、源頭控制及過程控制的相互結合包括：

建立有效的雜質檢測方法，是實現複方製劑雜質控制的重要內容。

確實無法同時檢測雜質時，對不穩定主藥的降解產物和主藥帶進的毒性雜質或含量較高的雜質（尤其已知雜質）進行檢控也可達到雜質控制的目的。

透過原料藥的源頭控制及製備工藝的過程控制實現雜質控制有時是一行之有效的方法，但要經試驗驗證並制訂切實可行的控制措施（GMP、SOP）。

7、 在殘留溶濟研究中需注意哪些問題？

答：在殘留溶劑研究中需要關注以下六個問題：

1．藥典附錄中無限度規定和未收載的有機溶劑

：如在藥物的製備過程中使用到了這類溶劑，建議藥物研發者儘量檢查有關的毒性等研究資料，關注其對臨床用藥安全性和藥物質量的影響。同時，本指導原則也將逐漸完善這些有機溶劑的相關問題。

2．未知有機揮發物

：在進行檢測時，有時可能會出現一些未知的色譜峰，建議對這些未知色譜峰儘量進行定性研究，並進行定量控制。有時候定性研究是比較困難的，建議可參考對未知雜質限量控制的方法，控制未知有揮發物的總限度。

3．多種有機溶劑綜合影響

：目前基本為單獨控制，暫時沒有考慮多種有機溶劑的綜合影響。但由於目前的濃度限度是以每日攝取量為10g計算得到的，結合一般藥物臨床應用情況，該控制方法可行。但當使用的溶劑很多，或殘留量較大的情況下，建議關注多種有機溶劑的綜合影響。

4．中間體的殘留溶劑

：國內對中間體的控制尚不完善，目前仍建議直接控制終產品的質量。鼓勵嘗試透過多種途徑有效地控制終產品的殘留溶劑。合成過程中所使用的起始原料可分不同類別進行相應的控制。

5．製劑工藝對製劑殘留溶劑的影響：

製劑過程中有時使用有機溶劑，建議在製劑的質量研究中，對相應有機溶劑進行殘留量研究和控制。

6．輔料殘留劑的研究及對製劑的影響：

輔料殘留溶劑情況影響製劑的質量。新研發的輔料的殘留溶劑研究與前述原料藥的殘留溶劑的研究一致。常規輔料的殘留溶劑情況及其對製劑質量的影響，建議逐步予以關注。

在申報資料有關殘留溶劑研究方面常見的問題：

1．不合理採用第一類溶劑，如：採用四氯化碳對中間體重結晶；

2．近期文獻合成中已改用第二類溶劑，研究者仍採用遠期文獻一類溶劑；

3．無法避免第一類溶劑，文獻檢查不全面，比較文獻跟蹤不及時，（雖在前步使用）但又未檢測。

4仿製藥合成中採用二類溶劑，由於原國家標準未制訂殘留溶媒檢查因而本品亦不檢測。

5．第二類溶劑在合成中末三步前使用，但未檢測。

6．第三類溶劑（如：常用丙酮）精製未檢測。

7．不重視資料積累，不重視對中試、生產規模產品中殘留溶劑的研究。

8．把所有合成中採用溶劑均制訂入質量標準中。

9．供試品配製不合適，如：以水配置水難溶性藥物，如：氯雷他定。

10．發現殘留溶劑已超出允許範圍，如氯仿殘留量高於0 。006%，乙醇殘留量高於0。5%，不分析原因、不最佳化工藝降低殘留量。

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