圖片： 千圖網/Pexels | 撰稿： 醫伴旅內容團隊

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一．鉑耐藥卵巢癌的治療現狀：

長期以來，鉑耐藥卵巢癌患者一直是醫療需求得不到滿足的領域，標準的護理治療如聚乙二醇化脂質體阿黴素和拓撲替康，其應答率僅為12%，中位無進展生存期（PFS）約為4個月。當患者對鉑化療有反應時，通常採用鉑雙重脂質體阿黴素，紫杉醇或吉西他濱加或不加貝伐單抗阿瓦斯丁，當這些治療方案有效時會再新增PARP抑制劑（PARP抑制劑是一種能夠影響癌細胞的自我複製方式的醫學用劑。PARP抑制劑可以使乳腺癌藥物有效地發揮作用，這種藥物還可以治療卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等遺傳性癌症。），儘管如此，這些患者最終會因為卵巢癌復發而死亡。研究人員希望透過開發一流的抗體藥物結合物（ADC）瑞索尤匹菲妥單抗（Upifitamab rilsodotin，XMT-1536，UpRi）來改善耐鉑卵巢癌的治療模式。

二、FDA指定UpRi用於治療鉑類耐藥卵巢癌：

2020年8月，UpRi獲得了美國食品和藥物管理局（FDA）的快速通道指定，用於治療鉑類耐藥的高級別漿液性卵巢癌患者，這些患者之前接受過3次系統治療，或者之前接受過4次系統治療，且不管患者對鉑類藥物的狀態如何。

1.UpRi的作用機制：

UpRi靶向鈉依賴性磷酸轉運蛋白NaPi2b，該蛋白在卵巢癌中廣泛表達，但在正常組織中表達有限，使其成為潛在的治療靶點。UpRi含有一個專門用於與癌細胞相互作用的連線體，並含有一個DolaLock payload，DolaLock payload是一種微管蛋白抑制劑，在靶細胞中裂解後，可穿膜發揮旁觀者效應。

NAPI2B是一個標誌物，目前在卵巢癌治療的研究中正在開發的一些其他的靶向抗原ADC藥物例如靶向葉酸受體α的索星-米妥昔單抗（mirvetuximab soravtansine，IMGN853），UpRi的藥物抗體比很高，約為10，且UpRi具有優異的旁觀者效應，使其成為一流的抗體藥物結合物藥物。

2.UpRi臨床試驗內容：

本次試驗納入100名NaPi2b高表達的鉑耐藥卵巢癌患者和180名鉑耐藥卵巢癌患者。還包括一組非小細胞肺癌患者，總共約444名患者。患者必須在登記前14天內接受過1或2次卵巢癌含鉑化療，並具有足夠的器官功能。既往對卡鉑有過敏反應的患者，以及既往接受過米維妥昔單抗-索拉伐他嗪或其他含有美登素（Maytansinoid，DM1）等微管抑制劑的ADC治療的患者不包括在內。患者每4周接受一次靜脈UpRi，直到疾病進展、不可接受的毒性或研究中止。UpRi的起始劑量為36mg/m2，增加至43mg/m2。建議的第2階段的劑量為36mg/m2。本項試驗的主要終點是ORR（總體反應率）。該試驗預計將於2023年底完成。

3. 試驗結果：

試驗初始安全性和有效性資料表明，在鉑類耐藥卵巢癌患者中，UpRi耐受性良好，具有一致的安全性和抗腫瘤活性。在2021年6月10日，卵巢癌佇列中的97例患者用UPRI治療。在75名可評估療效的患者中，ORR為23%，包括2名獲得完全緩解（CR）的患者

NaPi2b高亞組（n=38）中的患者（定義為腫瘤表現評分（TPS）為75或更高的患者）的表現甚至比普通卵巢癌人群中的患者更好。這些患者的ORR為34%，疾病控制率為87%。反應的中位持續時間約為5個月。

研究人員還發現，NaPi2b高亞組的療效並不依賴於服用更高劑量的UpRi。以最低劑量（36mg/m2）治療的患者的ORR50%，而在大約80mg/m2和43mg/m2的劑量組中分別為41%和15%。這一趨勢在總體人口中也是一致的。劑量越低，治療相關的劑量減少越少，但ORR與高劑量相似。劑量越低，治療持續時間越長。與NaPi2b低表達的患者相比，NaPi2b高表達的患者在研究中停留的時間更長。

4.試驗安全性：

就安全性而言，UpRi實驗中最常見的治療相關不良反應是疲勞（約80%）、噁心（約70%）和天冬氨酸轉氨酶（AST）水平升高（約60%）。最低劑量水平導致少數患者出現3級或更高程度的疲勞和AST升高（均為8%）；而中劑量組分別為13%和35%；高劑量組分別為23%和41%。44%的患者不良反應而出現劑量延遲、減少和或停藥的情況。有16%的患者報告了不良反應導致的劑量延遲，28%的患者因不良反應導致的劑量減少，10%的患者因不良反應而退出試驗。

5.試驗新計劃與展望：

鑑於目前良好的試驗結果，UpRi的製造商Mersana Therapeutics宣佈，UpRi的3期Up-Next試驗預計將於2022年第二季度啟動。這是一項單一療法的維持試驗，將UpRi與安慰劑進行比較，頭對頭試驗旨在解決複發性鉑敏感卵巢癌患者缺乏有效的護理治療標準的問題。

在3期Up-Next試驗中，對複發性鉑敏感卵巢癌患者進行鉑雙重治療後，將對UpRi進行評估。在Up-Next試驗中的患者必須具有高NaPi2b表達，並且之前接受過1到3次基於鉑的方案。患者將隨機接受UpRi36mg/m2，最高可達約80mg/m2或安慰劑。試驗的主要終點是PFS（無進展生存期）。

在這種試驗條件下，PARP抑制劑不作為包括在內的維持藥物，因此只有患有CRs（Complete response，指所有癌症的跡象因為治療手段而消失，並不一定意味著癌症得到治癒）或PRs（Partial response，指治療手段使腫瘤直徑變小，或者影響範圍變小）的患者才有資格在這種情況下使用PARP抑制劑。假設試驗結果是正確的，並且UpRi確實得到了FDA的加速批准，下一步的試驗資料將有望獲得FDA對UpRi的全面批准。如果結果被驗證，那UpRi將為鉑敏感複發性卵巢癌患者提供新的維持選擇。