醫脈通導讀
本項針對日本患者的分析顯示，近44%的患者每日單次服用氯氮平，即便劑量已經較高（如＞300mg/d），與藥品說明書分次服用的推薦意見並不一致。
每日單次服藥時，氯氮平和/或去甲氯氮平的峰濃度與谷濃度均與多次服藥無顯著差異。除抑鬱/焦慮症狀外，兩種服藥頻率下患者的症狀水平無顯著差異，針對16項副作用的主觀體驗同樣相仿。
基於現有結果，氯氮平每日單次服藥似乎是可行的。重要的是，相比於每日須服藥多次，患者通常更傾向於單次服藥，依從性也更佳。然而，上述結果仍需要在未來的研究中加以確認。
一般而言，半衰期＜24小時的抗精神病藥通常建議每日分多次服用。然而，越來越多的證據顯示，這些藥物每日單次服用同樣擁有良好的療效及耐受性。例如，一項今年發表的針對隨機對照研究的meta分析顯示，相比於每日多次服藥，每日單次服藥的療效相當，且焦慮、睏倦等副作用更少。
每天單次給藥 vs。 分次給藥的療效與耐受性：meta分析 | 研究速遞
2021-03-09
上述結果看似與藥代動力學知識存在衝突，實則不然。例如，一項針對PET及SPECT研究的彙總分析顯示，與抗精神病藥的血藥濃度相比，中樞神經系統D2受體佔有率的下降速度其實更慢。這意味著抗精神病藥即便已經在血中「半衰」，在大腦中卻未必，因此不需要很高的給藥頻率。並且，上述現象對於各種型別的抗精神病藥均成立，包括氯氮平。
很多國家的氯氮平藥品說明書均建議每日分2-3次服用，出發點很可能在於該藥半衰期較短（12-16小時）。例如，在東亞鄰國日本，氯氮平劑量超過50mg/d即建議每日分次服用。然而，氯氮平每日睡前單次服用（q。n。）的用法在臨床中也相當常見；此時患者服藥更便利，日間鎮靜副作用往往也更輕。有人擔心，每日單次給藥時氯氮平峰濃度過高而谷濃度過低，不僅升高副作用風險，還可能導致療效受損。
在這一背景下，有必要針對一個相對較大的患者樣本比較兩種給藥方案的利弊，而來自東亞人群的資料對於國內實踐或許尤其有意義。
研究簡介
近日，日本岡山精神醫學中心Kohei Kitagawa及其合作者於J Clin Psychopharmacol。發表brief report，對一項日本研究（PMID 34046160）的資料進行了二次分析，旨在比較氯氮平每日單次服藥與多次服藥時的血藥濃度，及其與氯氮平療效及副作用的相關性。
本項橫斷面分析共納入了108名日本精神分裂症或分裂情感性障礙患者的資料。這些患者分別來自日本國內排名第三及第四的兩所精神專科醫院，年齡43。0±10。1歲，56。5%為男性，25。0%為住院患者，38。9%吸菸，氯氮平的平均劑量為357。5±136。9mg/d。很多患者同時聯用了心境穩定劑、苯二氮 等藥物。
研究者使用群體藥代動力學模型估算了兩種給藥方式下的氯氮平峰谷濃度，使用日文版簡明精神病性症狀評估量表（BE-PSD）評估客觀療效，使用日文版Glasgow氯氮平副作用量表（GASS-C-J）評估患者主觀體驗到的副作用。以下介紹主要發現：
一、不同給藥方式的比例
圖1 不同給藥頻率的患者比例及其氯氮平劑量（Kitagawa K， et al。 2021）
43。5%的患者為每日單次服藥，且全部為睡前服用。每日服藥兩次和三次的患者比例分別為41。7%和12。0%。
82。4%的患者氯氮平日劑量＞200mg/d，每日單次服藥及多次服藥者的劑量無顯著差異。
二、氯氮平/去甲氯氮平峰谷濃度
表1 氯氮平400mg/d時的血藥濃度（Kitagawa K， et al。 2021）
氯氮平劑量為400mg/d時，無論氯氮平和/或去甲氯氮平的峰濃度或谷濃度，每日單次服藥及分次服藥均無顯著差異。
三、療效及副作用
表2 每日單次及多次服藥時的療效及副作用情況（Kitagawa K， et al。 2021）
BE-PSD的五個條目（精神病性症狀、思維紊亂、陰性症狀、興奮/躁狂、抑鬱/焦慮）中，每日單次服藥僅抑鬱/焦慮條目的評分顯著高於多次服藥（2。6 vs。 1。6， p
GASS-C-J的全部16個條目中，兩組均無顯著差異。
四、每日多次服藥的相關因素
多重回歸分析顯示，較低的抑鬱/焦慮評分與每日多次服藥顯著相關。患者年齡（p=0。11）、氯氮平劑量（p=0。20）、門診/住院（p=0。20）、使用抗膽鹼能藥物（p=0。95）、心境穩定劑的給藥方案（p=0。07）等因素均與每日多次服藥無關。
結論
本項研究中，近44%的患者每日單次服用氯氮平，即便劑量已經較高（如＞300mg/d）。每日單次服藥時，氯氮平和/或去甲氯氮平的峰濃度與谷濃度均與多次服藥無顯著差異。除抑鬱/焦慮症狀外，兩種服藥頻率下患者的症狀水平無顯著差異，主觀副作用體驗同樣相仿。
就療效而言，每日多次服藥時患者的抑鬱焦慮水平較低，但藥物峰谷濃度似乎並無顯著差異。作者推測，更高的服藥頻率或許可以在日間帶來安慰劑效應，進而減輕焦慮；氯氮平的鎮靜副作用或許也可以降低焦慮水平。然而，另一項針對利培酮的分析顯示，每天單次服用利培酮者的焦慮水平反而較多次服用者低，提示不同抗精神病藥在給藥頻率與焦慮的相關性上可能存在差異。
儘管存在一定的侷限性，如橫斷面設計導致無法確認因果關係等，但基於現有結果，無論從血藥濃度還是從客觀療效及主觀副作用的角度出發，氯氮平每日單次服藥似乎都是可行的。相比於每日需要服藥多次，患者通常更傾向於單次服藥，依從性也更佳。未來有必要開展研究以驗證上述發現，並澄清給藥方案與臨床轉歸之間的因果關係。
文獻索引：Kitagawa K， So R， Nomura N， Tsukahara M， Misawa F， Kodama M， Uchida H， Bies R， Straubinger T， Banker C， Mizuno Y， Mimura M， Takeuchi H。 Clozapine Once-Daily Versus Divided Dosing Regimen： A Cross-sectional Study in Japan。 J Clin Psychopharmacol。 2021 Dec 6。 doi： 10。1097/JCP。0000000000001492。 Epub ahead of print。 PMID： 34879387。