5月10日是世界狼瘡日（World Lupus Day），本文將從機制出發，詳細介紹系統性紅斑狼瘡的治療進展。

系統性紅斑狼瘡（SLE）是以體記憶體在多種自身抗體、侵犯全身多臟器多系統的一種典型自身免疫性疾病，其好發人群為女性，尤其是育齡期女性。患者以面部“蝶形”紅斑為典型面板表現，可伴有腎臟、心臟、肺、血液、神經等多個器官和系統受累，且病程遷延，病情反覆發作。

SLE病因及發病機制尚未完全明確，該病目前無根治方法，治療原則及目的為誘導疾病緩解，改善和阻止臟器損害，提高患者的長期生存率及生活質量。近20年來隨著醫學的發展，SLE的預後已經大為改善，10年生存率已達90％以上。疾病嚴重程度、治療方案及藥物是影響SLE預後的關鍵因素。本文將就目前已知的SLE病因和發病機制以及基於此機制上的治療進展進行詳細闡述。

系統性紅斑狼瘡的主要病因及發病機制

SLE的病因至今尚未完全明確，研究顯示遺傳、雌激素、環境等因素誘導的自身免疫異常與本病的發病有關。

病因

遺傳因素

研究顯示大多數SLE患者帶有多個遺傳性易感基因，SLE患者家族成員的患病率遠高於一般人群，意味著當家庭中某一成員患有SLE，則其他成員的SLE患病率增加。近年來隨著全基因組關聯分析（GWAS）以及人群病例對照研究的廣泛開展，發現越來越多的基因與SLE發病相關。從HLA抗原、天然免疫反應、適應性免疫反應，到補體清除障礙以及一些無法分類的新機制等，均顯示出遺傳因素在SLE的發病中起關鍵作用［1］。2018年北京大學人民醫院慄佔國教授及其團隊發表在Science的一項關於SLE患者易感基因的研究［2］，首次報道了一個SLE易感基因位點（單核苷酸多型性SNP位點），該位點位於人類膜聯免疫球蛋白IgG1重鏈胞內區，參與調控B細胞；並揭示該SNP是以漢族為代表的東亞人群特有的SLE易感基因位點，攜帶SNP位點的SLE患者體內會產生更多的自身抗體來攻擊自身器官和組織，因此，腎炎、血管炎等併發症的發生率和嚴重程度顯著增加。

雌激素

SLE的發病率在性別方面表現出明顯差異，女性的發病率顯著高於男性，而在女性中，SLE又好發於育齡期女性，青壯年階段男女發病率比為1：9，兒童及老年階段男女發病率為1：3［3］。這些現象均說明體內性激素水平的變化可能與SLE的發病密切相關。大量研究表明：性激素水平變化（尤其是雌激素）與免疫細胞的活化與抑制密切相關，對SLE患者病情的發生發展起重要作用［4］。

環境因素

近年來研究顯示環境是促使人體免疫功能變化的一個重要因素，環境因素也可觸發SLE 的發生。而促使SLE 發生的環境因素包括和我們日常生活息息相關內容，如［5］：

陽光：紫外線使面板上皮細胞出現凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原；

化學品及其他化合物：如重金屬鎘、金鹽、鈹和汞，以及電子產品、塑膠製品等，都可能影響SLE 的發生和病情變化。

發病機制

T細胞紊亂、B細胞異常活化

併產生自身抗體

目前認為，SLE患者自身抗原失耐受的主要機制是：具有遺傳素質的個體在環境、性激素及感染等因素的作用下引起免疫功能異常：輔助性Ｔ細胞（Th細胞）分化異常和功能失調，CD4+Th細胞過度活化、細胞因子分泌增加；B細胞異常活化及分化為效應細胞，攝取和提呈自身抗原，分泌自身抗體，釋放多種細胞因子；以上機制均參與了SLE的發病和維持。綜上，T細胞亞型平衡的紊亂、B細胞的異常活化、大量自身抗體和細胞炎性因子的產生是SLE發病的主要機制。

抗核抗體（ANA）的產生

抗核抗體（ANA）是自身免疫狀態下產生的針對細胞核的自身抗體，在SLE患者體內廣泛存在，已成為檢測SLE的重要指標之一。ANA從在體內出現到導致患者臨床症狀，可能經歷4~5年的時間。最初的ANA一般是IgM型，它與組織親和力偏低；之後，ANA透過Toll樣受體對內源性核酸的免疫識別，誘導了各種炎症因子產生，並誘使ANA從IgM抗體轉變為IgG和IgA抗體，這類抗體組織親和力強，可以直接損傷組織細胞，也可跟組織的抗原結合形成抗原抗體複合物，損傷組織細胞，最終導致臨床症狀的出現。

基於系統性紅斑狼瘡發病機制的治療進展

2019年歐洲抗風溼病聯盟（EULAR）推薦意見指出SLE治療目標是：改善患者的長期結局，緩解疾病症狀和體徵，防止損害的累積和最大程度降低藥物副作用以及改善生活質量。目前治療SLE的常用藥物主要有糖皮質激素、抗瘧藥、非甾體抗炎藥、免疫抑制劑、生物製劑等。

1. 糖皮質激素（GC）

GC是SLE的首選治療藥物。GC可大大降低SLE患者活動期死亡率，但GC只能控制症狀，不能從根本上緩解病情，對改善遠期生存率無作用。

治療機制：

抗炎作用——GC作為脂溶性分子，透過細胞膜進入細胞，與胞漿記憶體在的GC受體（GCR）結合，經過一系列的變化後進入細胞核，與靶基因啟動子相結合啟動基因轉錄，從而誘導抗炎因子的合成，抑制炎性因子的合成；GC能夠收縮血管並抑制蛋白水解酶的釋放，抑制單核細胞、中性白細胞和巨噬細胞向炎症部位的募集和吞噬功能等［6］。

免疫抑制功能——抑制吞噬細胞對抗原的吞噬和處理；從基因水平使淋巴細胞破壞或解體；干擾淋巴細胞在抗原作用下的分裂和增殖；干擾補體參與的免疫反應。

GC是控制SLE病情活動的首選藥物，但長期應用大劑量GC治療易引起較多不良反應，如骨質疏鬆、代謝異常等。因此SLE患者應在專科醫師指導下應用GC。

2. 抗瘧藥——羥氯喹

1894年，英國倫敦Payne醫生偶然發現，奎寧可以顯著緩解SLE患者的症狀；1934年德國科學家Hans Andersag合成了氯喹，比奎寧更加安全有效；1944年科學家在氯喹的基礎上研究出一種新型抗瘧藥——羥氯喹，治療作用與氯喹相近，但毒副作用顯著減少，並於1955年首次用於治療SLE，療效較佳［7］。羥氯喹治療SLE有利於控制病情還可改善狼瘡腎炎及神經性狼瘡症狀，並能減少疾病復發和提高生存率［8］。

治療機制：

羥氯喹屬於喹諾酮類抗炎藥，主要成分為4-氨基喹啉，可透過抑制細胞膜中溶酶體來增強溶酶體穩定性，同時可對腫瘤壞死因子、白介素-1、淋巴細胞等起到阻滯作用，從而減少了體內炎症因子，使得免疫反應得到有效緩和，對多種自身免疫性疾病具有較好的臨床療效。同時，羥氯喹能夠抑制紫外線暴露下造成的CD4+T細胞的活化，對面板組織吸收紫外線進行調節，從而達到修復皮損的目的［9］。另外，羥氯喹可以作用於ANA，直接抑制Toll受體啟用，也抑制Toll受體啟用後的抗體轉變、抗體產生。

但值得注意的是，由於羥氯喹可引起視網膜退行性變，所以在開始使用該藥治療前，所有患者均應進行視網膜檢查。此後，也應定期複查。

3. 非甾體抗炎藥（NSAIDs）

NSAIDs消炎、鎮痛作用很強，可以緩解SLE引起的疼痛、發熱症狀，但並不能改善SLE的病情及預後。

治療機制：

機體產生炎症的過程，環氧化酶（COX）是一個關鍵的酶，能夠把花生四烯酸代謝產物轉化為前列腺素（PG）等致炎和致痛物質。NSAIDs正是透過抑制COX，從而抑制前列腺素的產生而起到抗炎作用的。

但值得注意的是，NSAIDs的副作用包括胃腸道損害、肝腎損害、血液系統損害以及增加心臟病風險等。

4. 免疫抑制劑

GC是控制SLE疾病活動的有效藥物，但GC不能改善患者的長期預後，免疫抑制劑即可控制SLE病情，亦可改善患者的長期預後，提高長期生存率。免疫抑制劑與激素同用可以發揮協同作用，增強治療效果。免疫抑制劑是治療重症SLE的有效藥物，特別是狼瘡腎炎、神經精神狼瘡、血管炎、血液系統受累等患者。常用的免疫抑制劑有甲氨蝶呤、環磷醯胺、嗎替麥考酚酯等。

治療機制：

臨床上應用的免疫抑制劑種類繁多，每一種免疫抑制劑的作用機制都不完全一樣，但它們共同的特點是：免疫抑制劑可以發揮細胞毒作用，抑制與免疫反應有關細胞（如T細胞、B細胞、巨噬細胞等）的增殖和功能，也可抑制白介素-2（IL-2）、γ-干擾素（IFN-γ）等細胞因子基因的轉錄，從而降低抗體免疫反應，減少炎症，減輕器官損害。

免疫抑制劑長期應用副作用較大（如胃腸道反應、血小板和白細胞減少、抵抗力下降等），治療過程中需關注，並在專科醫師指導下選擇免疫抑制劑的型別及劑量。

新型藥物

艾拉莫德是第一個由我國完全擁有自主智慧財產權的抗風溼新藥，也是一種新型的小分子免疫抑制劑。

治療機制：

艾拉莫德具有調節全身及靶器官區域性免疫細胞平衡，減少炎症因子（TNF-α、IL-1β、IL-6等）釋放，抑制B細胞分化為漿細胞，減少自身抗體及免疫球蛋白分泌等作用。

研究發現，艾拉莫德可以降低降植烷誘導的狼瘡模型小鼠血清肌酐和蛋白尿水平。同時，艾拉莫德可在一定程度上抑制自身血清抗體水平，減輕腎組織受損程度［10-11］。最新的臨床研究顯示［12］，難治性狼瘡性腎炎（LN）患者在保持類固醇激素治療的基礎上，以艾拉莫德替代患者既往使用的免疫抑制劑藥物，治療24周後92。3%的患者達到緩解，58。3%的患者維持緩解直至144周。提示艾拉莫德可能是治療LN的有效藥物。

5. 生物製劑

近年來關於生物製劑治療SLE的報道越來越多，主要包括利妥昔單抗、貝利木單抗等，其中貝利木單抗是第一個被美國FDA批准用於治療SLE的生物製劑。

治療機制：

SLE是以B細胞免疫異常為主導的自身免疫性疾病，因此臨床上用於治療SLE的生物製劑主要為靶向B細胞的藥物，這類藥物作用於B細胞通路，抑制自身反應性B細胞的存活並誘導其凋亡［13］。

儘管生物製劑對於SLE治療是一個新的選擇，然而，其價格昂貴，長期應用副作用也較大，限制了其大規模的應用。

6. 其他治療

血漿置換

血漿置換，也就是“置換血漿”，對於重型（尤其是極危重）SLE患者，是可選擇的治療方法之一。

治療機制：

血漿置換是將SLE患者的血漿與血細胞引出體外進行分離，並捨棄患者血漿，同時將等量的新鮮血漿或人血白蛋白溶液等血漿置換液回輸進患者體內。

血漿置換對重型SLE患者有一定治療效果，但血液製品的匱乏及費用使得血漿置換不能作為常規臨床治療專案。

免疫吸附

免疫吸附療法是近十餘年發展起來的一種血液淨化技術，是在血漿置換的基礎上發展出來的一種新技術，對難治性重症SLE有良好的近期療效。

治療機制：

利用固定在載體上具有生物活性的配體（DNA抗原）吸附SLE患者血液中的抗DNA抗體，從而使SLE患者體內的雙鏈DNA和ANA等免疫性抗體得到有效清除，進而使病情得到有效控制［14］。

儘管免疫吸附療法臨床上切實可行，但卻不是根治SLE的方法，且受技術條件及治療費用等諸多因素限制，距離廣泛應用仍有漫長的道路。

幹細胞移植

造血幹細胞移植治療SLE可以防止或逆轉患者內臟器官的不可逆損傷，近年來已發展成為一種很有前景的治療方法。

治療機制：

採集供者血幹細胞，進行處理後貯存進超低溫冰箱，然後對患者進行化療徹底催毀其體內異常的免疫功能，再把貯存的健康血幹細胞輸入到患者體內，重建患者造血系統和免疫系統以達到治療目的。

但值得注意的是，幹細胞移植在國內還只是處在研究發展階段，且其安全性與有效性問題還長期困擾著科研人員。

寫在最後

我國SLE患病率為1‰，是名副其實的“狼瘡大國”。由於SLE發病機制尚未完全明確，目前尚無根治方法。但近年來，SLE的研究取得了較大進展，除了經典的免疫抑制劑及激素，生物製劑及其他新型藥物，為狼瘡治療提供了更多選擇。全面瞭解SLE的發病機制及藥物作用機制，有助於我們選擇合適的治療藥物或方法，療效與安全性並重，增加SLE的緩解率、減少複發率，提高長期生存率，不再“談狼色變”。

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