原發性腹膜癌的診治

原發性腹膜癌（Primary peritoneal carcinoma，PPC）是一種腹膜上皮性腫瘤，在1959年的一篇病例報告中首次被描述為“盆腔腹膜間皮瘤”［1］。是指發生於卵巢外腹膜的一組腫瘤，較為罕見，發病率大約是上皮性卵巢癌的1/4［2］。PPC起源於腹膜，導致腹腔和盆腔的瀰漫性病變［3］。在臨床和組織病理學特徵上，它與晚期上皮性卵巢癌（epithelial ovarian cancer，EOC）非常相似，然而，PPC患者的卵巢很少受到影響，即便受到影響，也只有表面受到侵犯。

根據世界衛生組織（WHO）制定的女性生殖器腫瘤組織學分類，PPC和EOC的病理型別包括漿液性癌（SC）、黏液性癌（MC）、子宮內膜樣癌（EC）、透明細胞癌（CCC）、移行細胞（Brenner瘤）、混合型和未分化型［4， 5］。漿液性癌可進一步分為兩種亞型：高級別漿液性癌（HGSC）和低級別漿液性癌（LGSC）。HGSC佔所有SC的85-90%，大多數HGSC均伴有p53突變［6］。HGSC普遍預後較差，因為大多數HGSC患者在診斷時都處於疾病的晚期。組織學、分子和遺傳學證據表明，約40-60%的卵巢或腹膜HGSC起源於輸卵管傘端［7］。而LGSC則是一種生長緩慢、預後較好的腫瘤。與HGSC不同，大多數LGSC都有KRAS和/或BRAF突變［8， 9］。由於漿液性癌是PPC和EOC最常見的組織病理亞型，一些研究集中在原發性腹膜漿液性癌（PPSC）和漿液性卵巢癌（SOC）的比較上。最近的一項SEER資料庫共納入708例原發性漿液性腹膜癌（PPSC）患者和7610例晚期漿液性卵巢癌（ASOC）患者，結果發現PPSC患者的臨床特徵與ASOC患者有著明顯的不同。生存分析顯示，PPSC患者的預後較ASOC患者明顯更差（中位OS為36個月對比44個月）［10］。

原發性腹膜癌的病因

PPC的病因尚不清楚，但已經提出了幾種理論。早期的研究認為女性腹膜與苗勒氏管上皮有共同的胚胎來源，由體腔上皮及其下的間質衍化而來，所以腹膜與卵巢有共同的癌變潛能。這可能解釋了PPSC和漿液性卵巢癌之間類似的組織病理學［11］。另一觀點來源於觀察者發現最初診斷為PPSC的患者中有大約一半可見漿液性輸卵管上皮內癌，這提示我們PPSC可能起源於輸卵管，特別是傘端［12］。

另外，從遺傳角度來講，目前已有多項研究認為BRCA基因的突變與高級別漿液性卵巢癌發生發展密切相關。而BRCA突變與PPSC發生風險之間的聯絡尚在研究過程中。Schorge等學者發現，BRCA1突變可能會增加PPSC患者發生多灶性疾病的可能性［13］。在一項對PPSC患者的回顧性研究中，Levine等人發現，BRCA1突變攜帶者比沒有突變的患者在診斷時往往更年輕，並且有更高的總生存率［14］。

原發性腹膜癌的診斷

與上皮性卵巢癌患者相比，PPC患者往往診斷時年齡更大，且幾乎只發生在絕經後的婦女。PPC患者通常以非特異性的腹部症狀就診，如疼痛、腹脹或飽脹、噁心、嘔吐和腹圍逐漸增加等。在大體表現方面，PPSC的特徵是沿腹膜和大網膜表面存在的多個軟組織結節，有時也會有較大的或融合的腫物結節。

根據國家綜合癌症網路（NCCN）指南，PPC的檢查手段遵循與卵巢癌和輸卵管癌相同的原則。對於有症狀的患者的初步檢查包括腹部/盆腔超聲和/或腹部/盆腔CT或MRI成像。超聲通常是區分附件腫物良性和惡性的初始檢查方法。對於考慮有可能為惡性的結果應進一步行腹部/盆腔CT或MRI的檢查，這兩種方法都證實有助於預測附件腫塊良惡性和術前分期。雖然CT的可及性通常是首選，但MRI在腹膜癌的分期和預測方面已顯示出相同的準確性。因此，當CT檢查結果不確定時，MRI可作為進一步的檢測手段。最後，FDG PET/CT可以作為晚期或複發性疾病的輔助檢查，因為它已被證實在檢測轉移方面比CT具有更高的準確性。除此之外，還應包括實驗室檢查，包括血常規、生化檢查、腫瘤生物標誌物，如CA125、癌胚抗原（CEA）和CA199的檢測。但是這些檢查普遍特異性較低，絕大多數原發性腹膜癌患者都是在手術和病理診斷後才能確診。

PPC根據婦科腫瘤組（GOG）提出的具體標準進行術後診斷。標準規定，

定義原發性腹膜癌：

（1）雙側卵巢正常大小，或生理性增大，或因良性疾病增大。

（2）卵巢外的腫瘤病灶必須大於卵巢表面的病灶。

（3）光鏡下卵巢病理必須滿足：

卵巢無腫瘤浸潤；

腫瘤浸潤僅限於卵巢皮質，間質未受累；

腫瘤侵犯卵巢皮質和皮質下間質，範圍＜5mm×5mm×5mm；

無論有否卵巢皮質受累，腫瘤侵犯卵巢組織的範圍＜5mm×5mm×5mm。

（4）腫瘤組織學特徵以漿液性型別為主，類似卵巢漿液性乳頭狀腺癌。［15］

原發性腹膜癌的治療

根據國家綜合癌症網路腫瘤學臨床實踐指南（NCCN指南），PPC的治療原則與EOC相似，以手術和化療為主要治療方案。手術範圍參考上皮性卵巢癌，雖然保留生育能力的手術，如單側輸卵管卵巢切除術可能是部分上皮性卵巢癌的一種選擇，但目前將其用於治療原發性腹膜癌的證據仍較少，應謹慎選擇。

紫杉醇聯合卡鉑的方案依然是靜脈化療的標準方案。除此之外，婦科腫瘤組進行的多項試驗表明，與單純靜脈注射方案相比，靜脈化療（IV）聯合腹腔內化療（IP）的方案與無進展生存獲益和復發風險降低顯著相關，但NCCN指南也明確提到了採用IP和IV聯合給藥方案以前，應告知患者與單純靜脈化療相比，聯合給藥方案可導致毒性增加（如骨髓抑制、腎毒性、腹痛、神經毒性、胃腸道毒性等）。另外，一些研究顯示，細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療（CRS+HIPEC）可顯著延長PPC患者的生存期，可作為一種治療選擇［16］。此外，抗血管生成藥物如貝伐珠單抗，作為紫杉醇、卡鉑和貝伐珠單抗三聯治療的一部分，也已經進入了一線治療方案［17-18］。已一些前瞻性隨機臨床試驗證實新輔助化療聯合間歇性腫瘤細胞減滅術，可作為一般狀況難以耐受手術或評估初始腫瘤細胞減滅術難以達到肉眼無殘留病灶患者的一種選擇。但無論採用何種治療方法，最重要的預後因素仍然是術後無肉眼殘留的病灶，即滿意的腫瘤細胞減滅術（R0）。由於PCC病灶廣泛種植的特殊性，腹腔鏡的Fogotti評分並不適用，而Suidan評分對於小於5mm的病灶難以識別，測量的敏感性僅11%-48%。已有研究證實，PCI指數（peritoneal cancer index）作為預測原發性腹膜癌患者行滿意腫瘤減滅術的效果的一種評估模型，比Suidan評分準確性更高（ROC下曲線面積AUC更接近1）。PCI評分可透過腹腔鏡手術、診斷性腹腔鏡檢查或開腹手術得到，亦可透過影像學檢查方法得出。研究資料表明PCI評分＜20分預測滿意的腫瘤細胞減滅術準確率可達93%［19］。

放射治療很少用於卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌的治療，並已在很大程度上被化療所取代。雖然很多惡性腫瘤對放射敏感，但整個腹部輻射的不良影響限制了其使用。目前僅推薦放射治療作為複發性疾病患者症狀控制的區域性姑息性選擇。

以PARP抑制劑為代表的維持治療已成為卵巢癌及腹膜癌治療中的重要的一環，NCCN指南建議對完成初始化療達到臨床完全緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者給予後續維持治療，旨在推遲復發，改善生存預後。我們注意到，在幾項關於PARP抑制劑的3期臨床試驗中，入組人群幾乎都涉及到原發性腹膜癌的患者，例如PRIMA研究，總入組人群為487例，其中原發性腹膜癌為34例。因此建議原發性腹膜癌的患者進行BRCA基因檢測及同源重組修復缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）的檢測，已指導後續維持治療方案的選擇及判斷預後。

總結

原發性腹膜癌是一種相對來說較為罕見的疾病，臨床誤診率較高，尤其是與晚期上皮性卵巢癌難以鑑別。隨著手術操作水平的進步，檢驗及影像學技術的提高，病理學的發展，對原發性腹膜癌的認識也正在逐步加深。然而，由於其較低的發病率，很多臨床研究的開展也面臨困難，未來可能需要多中心的合作對其臨床特徵及預後進一步研究，已期達到對這種罕見疾病精準化診斷和治療。

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