對話專家

王國宏

教授 首都醫科大學附屬北京同仁醫院

黃榕翀

教授 首都醫科大學附屬北京友誼醫院

劉兆平

教授 北京大學第一醫院

張 璇

教授 北京協和醫學院

王澤峰

教授 首都醫科大學附屬北京安貞醫院

Part

1

劉兆平：利伐沙班在冠心病患者中的應用

目前，房顫合併冠心病的患者較多，比例可高達20%~40％，房顫和冠心病具有許多共同的風險因素，如高齡、肥胖、糖尿病、高血壓等。

1.

利伐沙班：為房顫患者提供有效、安全性確證的抗栓方案，降低冠脈事件

2016年ESC指南和2019年AHA指南均推薦非瓣膜性房顫患者優先使用新型口服抗凝藥（NOAC）。

ROCKET AF研究是一項隨機、雙盲、雙模擬、事件驅動性國際多中心大型III期臨床研究，目的是探究利伐沙班對於非瓣膜性房顫患者的卒中預防效果。該項研究納入全球45個國家和地區、1178箇中心、14264例患者，分別使用利伐沙班20 mg每日一次與華法林相對比。主要療效終點為卒中或體迴圈栓塞；主要安全性終點為大出血和臨床相關非大出血。

結果顯示，與華法林相比，利伐沙班顯著降低卒中與體迴圈栓塞風險21%，並且利伐沙班還可以顯著減少顱內、重要器官和致死性出血。

此外，從III期到真實世界研究，從全球到東亞到中國人群，利伐沙班NVAF卒中預防還具有一致的療效和安全性。

2. 利伐沙班：為房顫+PCI患者提供更安全的抗栓方案

2018年北美共識推薦房顫+PCI患者使用抗凝治療貫穿始終。

歐美指南指出，房顫+PCI患者使用三聯治療或雙聯治療時，抗凝藥物均首選NOAC。

2020年冠心病合併房顫患者抗栓管理中國專家共識指出，房顫+PCI患者使用三聯或雙聯抗栓治療時均首選NOAC。

PIONEER AF-PCI研究納入PCl術後的NVAF患者，主要終點為TIMI大出血、小出血和需要治療的出血。次要終點為心血管死亡、心梗、卒中和支架內血栓。

結果顯示，對於房顫+PCI患者，與傳統三聯治療相比，利伐沙班顯著減少出血事件，且療效相當。

3. 利伐沙班：為房顫+慢性冠脈綜合徵患者提供更安全的單藥抗凝方案

2019年ESC CCS指南指出，房顫合併慢性冠脈綜合徵患者推薦採用口服抗凝藥單藥治療。

2020年冠心病合併房顫患者抗栓管理中國專家共識指出，穩定性冠心病合併房顫患者首選NOAC單藥治療。

AFIRE研究是一項多中心、前瞻性、隨機、開放標籤、平行組的研究，納入2236例房顫 （CHADS2≥1）合併穩定性冠心病患者。分別用利伐沙班單藥治療以及利伐沙班加用單一抗血小板聯合治療，隨訪24。1個月。主要療效終點為卒中、體迴圈栓塞、心肌梗死、需血運重建的不穩定性心絞痛或全因死亡的複合終點。主要安全性終點為ISTH定義的大出血。

結果顯示，對於房顫合併慢性冠心病患者，利伐沙班單藥療效非劣效於利伐沙班+阿司匹林，安全性更優。

因此，AFIRE研究肯定了指南對房顫合併冠心病單一抗凝的推薦意見。

4. 利伐沙班：為房顫及房顫合併冠心病患者提供全程冠脈獲益的抗栓方案

不僅在房顫領域，利伐沙班也是目前唯一在動脈血栓領域進行成功探索並獲批冠心病和外周動脈疾病（CAD/PAD）適應證的NOAC。

COMPASS研究探索在CAD/PAD患者中，利伐沙班聯合阿司匹林抗栓新組合——雙通道抗栓治療的療效與安全性。主要療效終點為心梗、卒中或心血管死亡的複合終點。主要安全性終點為修訂的ISTH大出血，包括致死性出血；症狀性重要器官出血，如顱內、椎管內、眼內等；需要再手術的手術部位出血；需要住院的出血。

結果顯示，主要療效終點，雙通道抗栓顯著降低主要心血管不良事件風險24%。安全性終點，雙通道抗栓不增加致死性出血、重要器官出血及顱內出血風險。

基於COMPASS研究，2019年ESC CCS指南抗栓治療更新，推薦利伐沙班2。5mg bid+阿司匹林用於慢性冠脈綜合徵的二級預防。

Part

2

張璇：老年房顫患者抗凝治療安全之選

房顫是一種年齡相關性疾病，以老年人群居多。

2018中國CSPE/CSA指南推薦，老年房顫患者起始抗凝治療應首選NOAC。

NOAC與華法林相比，降低75歲以上老年患者的缺血性卒中和出血事件更多。因此推薦高齡房顫患者（75歲以上）起始抗凝治療首選NOAC。

高齡房顫患者不建議用阿司匹林等抗血小板製劑替代華法林等抗凝藥物。

國內外指南指出，老年房顫患者常伴有複雜的臨床情況，例如伴腎功能不全、冠脈疾病、依從性不佳等，應根據臨床情況合理選擇抗凝治療方案。

一.

老年房顫患者合併腎功能下降的抗凝治療

目前，有調查研究顯示，中國NVAF患者合併腎功能不全的比例高，同時對於房顫患者，合併腎功能不全顯著增加血栓栓塞及出血風險。

ROCKET AF研究納入14264例房顫患者，其中2950例中度腎功能不全（CrCl30-49ml/min）患者，使用利伐沙班為15mg。

結果顯示，利伐沙班在不同腎功能NVAF患者中具有一致的療效，並且中度腎功能不全NVAF人群中，利伐沙班可以顯著降低致死性出血風險61%。

此外，由於利伐沙班僅1/3活性物質經腎代謝，此藥具有更低的腎臟清除，腎功能不全患者中血藥濃度平穩，安全性確切，故適用於更多腎功能不全的老年NVAF患者。

房顫合併慢性腎臟病患者，根據腎功能使用NOAC情況

二

.

老年患者冠脈風險高，如何抗凝治療

2016年發表於BMJ雜誌的薈萃分析顯示，在老年或非老年人群中，房顫均顯著增加缺血性心臟病或重大腦血管疾病事件風險。

RE-LY研究共納入18113例房顫患者，接受達比加群110mg、150mg或華法林治療，中位隨訪2年。結果顯示，針對房顫患者，使用150mg達比加群治療可以增加心梗風險38%。

RE-MEDY研究納入2856例靜脈血栓栓塞患者，完成3~12個月抗凝治療後，隨機分為繼續達比加群治療組或華法林組，持續至36個月。

結果顯示，針對靜脈血栓栓塞患者，達比加群組急性冠脈綜合徵風險增加3。5倍。

2014年一項研究檢索PubMed和MEDLINE中所有阿哌沙班、利伐沙班和達比加群在房顫領域的III期隨機對照研究，分析三種NOAC的冠脈不良事件發生情況，並行主要心血管不良事件分析，間接比較三種NOAC的冠脈風險。結果顯示，利伐沙班組冠脈事件整體發生率呈降低趨勢。

另一項薈萃分析納入12項隨機、Ⅲ期、NOAC與維生素K拮抗劑（VKA）對照研究，共包括100524例患者，採用固定-效應模型和隨機-效應模型進行Bayesia多治療分析，並間接比較達比加群與其他口服抗凝藥物對心梗風險的影響。結果顯示，與達比加群相比，利伐沙班大幅度降低心梗風險達44%。

一項研究納入90例口服抗凝藥患者（90%房顫患者），觀察達比加群/利伐沙班對TRAP誘導血小板聚集的影響。結果顯示，達比加群增加血小板聚集作用，且隨服藥時間而增加，而利伐沙班則不增加血小板聚集。

一項單中心、開放標籤、觀察性、佇列研究，納入266例因急診PCI入院的房顫患者，分別接受達比加群110mg bid+氯吡格雷或VKA+氯吡格雷治療，隨訪24個月。

結果顯示，對於急性冠脈綜合徵合併房顫患者，達比加群+氯吡格雷較VKA+氯吡格雷顯著增加主要心血管不良事件風險。

此外，利伐沙班也是目前唯一被EMA同時批准穩定性冠心病及急性冠脈綜合徵二級預防適應證的NOAC。

三. 老年患者合併胃腸功能減退的抗凝治療

一項觀察性研究納入了超過55萬例確診房顫患者，評估其胃腸道事件（包括消化不良、腹瀉、嘔吐和消化道出血）的發生情況。結果顯示，老年房顫患者胃腸功能減退發生率較高，其中以消化不良最多見，其患病率達29。6%。

對91例口服達比加群（110或150mgbid）且行胃食管內鏡檢查的日本患者進行回顧性分析。結果顯示，達比加群誘發的食管炎發生率為20。9%。

此外，RE-LY研究顯示，達比加群消化不良發生率顯著高於華法林。

有調查顯示，不良反應和副作用是藥品停用的主要原因，而消化不良是停用達比加群的最主要原因。

RE-LY研究中，達比加群因胃腸道不適停藥的比例高於VKA，其中11。3%~11。8%的患者訴胃腸道不適。而利伐沙班不受H2受體拮抗劑和抗酸劑導致的胃內酸鹼變化的影響，無需考慮患者胃腸道酸鹼值，對胃腸道刺激少。

四. 提高老年房顫患者抗凝治療的依從性

一項回顧性佇列研究納入10697例患者，評估給藥頻率對房顫患者依從性的影響。結果顯示對於房顫患者（尤其≥65歲老年患者），每日1次給藥較每日2次顯著增加治療依從性。

另一項回顧性佇列分析，納入32634例接受抗凝治療的房顫患者，平均隨訪時間分別為329天、482天和454天，評估口服抗凝藥物治療的持續治療率和中斷治療率。結果顯示，利伐沙班可以顯著提高房顫患者抗凝治療依從性。

此外，利伐沙班每日1次口服更簡便，可碾碎服用或鼻飼，更適用於老年房顫患者。

Part

3

王澤峰：房顫導管消融圍術期抗凝治療的策略

一. 從循證證據與指南推薦看房顫導管消融圍術期抗凝治療

VENTURE AF研究是第一項在房顫導管消融患者中評估利伐沙班與VKA治療效果和安全性的隨機試驗。導管消融治療前，患者被隨機分至不間斷利伐沙班20 mg qd或不間斷VKA治療組，在導管消融術後繼續治療30天。結果顯示，利伐沙班組無缺血性卒中及大出血事件，血栓栓塞事件發生率也較低。因此，對於接受導管消融治療的房顫患者，圍術期不間斷利伐沙班抗凝治療是可行的。

VENTURE AF研究的要點在於，患者在術前晚餐服用利伐沙班，術中給予肝素、ACT維持300~400 秒，術後6小時（充分止血後）重啟利伐沙班治療。

2016年ESC房顫指南和2018年我國房顫治療共識均推薦，導管消融圍術期不間斷使用VKA或NOAC。

二. 從臨床實踐探討房顫導管消融圍術期抗凝治療

NOAC在臨床實踐中的應用，主要關注左房血栓、併發症和合並用藥問題。

1. 左房血栓

X-TRA研究是第一項探索利伐沙班對左房血栓消退作用的前瞻性試驗。結果顯示，利伐沙班（20 mg od，腎功能損害者劑量15 mg od）治療6周後，血栓消退率達60%，其中41。5%的血栓完全消退，而且沒有發生卒中與大出血事件，如下圖所示。

2015年日本心律學會研究評價了達比加群在電覆律圍術期預防卒中的療效。納入198例使用達比加群治療至少6周的房顫患者，8例發生左房血栓，其中7例使用110 mg bid劑量。

2. 併發症

ASCERTAIN研究納入127例房顫患者，分別接受利伐沙班或華法林治療。與華法林組相比，利伐沙班組不增加無症狀卒中事件。

一項前瞻性隨機註冊研究納入176例連續住院、行導管消融治療的房顫患者，結果顯示，與VKA相比，利伐沙班不增加房顫導管消融術後無症狀卒中和心包填塞風險。

3. 合併用藥

房顫導管消融患者圍術期可以服用質子泵抑制劑（PPI）或抗心律失常藥物，PPI不影響利伐沙班的血藥濃度，但PPI和抗心律失常藥物可對達比加群的血藥濃度產生一定影響。

三. 房顫消融患者的長期抗凝策略

一項歐洲調查研究分析了房顫患者導管消融成功後的臨床管理情況、長期併發症和安全性。結果顯示，術後1年，無症狀復發患者比例為54。7%，最常見的併發症為心悸、疲勞和呼吸困難。再住院患者中，21。2%的患者為房顫復發。

一項納入1156例房顫導管消融患者的研究，評估了房顫導管消融術後遠期血栓栓塞事件發生率及危險因素。平均隨訪49。5個月的結果顯示，0。78%的患者發生血栓栓塞事件，CHADS2評分≥2分是其獨立危險因素。

2017年HRS房顫導管消融專家共識及2018年中國房顫治療共識一致建議，根據患者特徵考慮抗凝時長。房顫導管消融術後至少抗凝8周，8周後是否繼續抗凝應根據患者的卒中風險高低決定，與導管消融成功與否無關。對於CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性、CHA2DS2-VASc評分≥3分的女性，應接受長期抗凝治療。