撰文| 孫蕊 責編 | 周嫄
急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童最常見的血液系統惡性腫瘤，其中美國國立癌症研究所標準風險（NCI-SR）急性B淋巴細胞白血病（B-ALL）患者約佔兒童ALL的55%。在2000年至2005 年，接受兒童腫瘤學組（COG）方案治療的患者5年總生存率（OS）高達95。0%±0。4%。但是傳統治療方案帶來的不良反應還會遠期影響患兒的生存質量， 增加治療負擔。因此，B-ALL的治療方案還需要進一步最佳化。在保證療效的同時，還需要減少治療相關的短期和長期的不良反應，提高病人無疾病生存率（DFS）。
2021年5月1日， 來自美國和加拿大的團隊在
Journal of Clinical Oncology
發表了題為
Excellent Outcomes With Reduced Frequency of Vincristine and Dexamethasone Pulses in Standard-Risk B-Lymphoblastic Leukemia: Results From Children’s Oncology Group AALL0932
的研究論文，釋出了一項III期多中心隨機對照臨床試驗結果。
研究顯示B-ALL患者之中NCI-SR一般風險(AR)亞型的患者在維持治療期，減少用藥頻次，由標準方案的每4週一次長春新鹼聯合地塞米松調整為每12週一次，不影響療效；而另一方面，甲氨蝶呤的起始劑量由20mg/m^2增加到40mg/m^2，沒有給患者帶來額外的獲益。這些發現意味著該減藥方案療效出色的同時，還可以減少患者及其家庭的治療負擔。
急性淋巴細胞白血病化療的標準治療流程包括誘導治療期、鞏固治療期、強化治療期和維持治療期4個階段。在維持治療階段，COG B-ALL的標準方案為每4週一次長春新鹼聯合地塞米松，以及6-MP和甲氨蝶呤治療。然而化療藥物不可避免地會產生毒副作用，如長春新鹼有較為常見的神經毒性；糖皮質激素也會引起肌痛、感染、高血糖、骨壞死、肥胖、代謝後遺症、腎上腺軸抑制（adrenal axis suppression）和神經認知遠期效應（ neurocognitive late effects）等毒副作用。
同時既往研究表明，甲氨蝶呤存在一定程度的吸收不完全，增加口服劑量有可能會提升甲氨蝶呤的吸收量（飽和劑量為40mg/m^2）。
因此本次AALL0932臨床試驗的主要目標為找到NCI-SR B-ALL患者維持治療期的最佳方案，在保證療效的同時，改善患者DFS(設計值90%~95%)，減輕治療負擔。
在2010年8月至2018年3月期間，研究團隊招募了224家機構的9298名B-ALL患者。其中2364例一般風險（AR）患者在維持治療期被隨機分配到四組：A組是每4週一次長春新鹼聯合地塞米松治療+每週一次甲氨蝶呤20mg/m^2治療（（VCR/DEX4+MTX20）；B組是VCR/DEX4+MTX40；C組是VCR/DEX12+MTX20；D組是VCR/DEX12+MTX40。四個組每12周均會進行一次鞘內注射+口服甲氨蝶呤治療。
資料顯示，SR B-ALL整體患者（n=9226）的5年DFS和OS分別為 92。0%和96。8%；其中AR患者從維持期開始5年DFS和OS分別為 94。6%和98。5%。
（A）所有符合條件B-ALL患者的EFS和OS；（B） 隨機分配的AR患者從維持治療開始的DFS和OS
其中，接受VCR/DEX4（n=1186）與VCR/DEX12（n=1178）的AR患者5年DFS分別為： 94。1%與95。1% （P =0。86 ），OS分別為： 98。3%與98。6% （P =0。69）。
這表明長春新鹼聯合地塞米松用藥頻次降低2/3沒有影響療效
；接受MTX20與MTX40的AR患者的5年DFS分別為： 95。1%與94。2% （P=0。92），OS分別為： 98。8%與98。1% （P= 0。89）。
這意味著提高甲氨蝶呤的劑量未能進一步改善患者DFS。
AR患者的DFS及OS對比：（A）患者接受VCR/DEX 12 對比VCR/DEX 4的DFS；（B）患者接受VCR/DEX 12 對比VCR/DEX 4 的OS；（C）患者接受MTX 20 對比 MTX40的DFS；（D）患者接受MTX 20 對比 MTX40的OS。
同時，維持治療期間各組之間的累計複發率（ cumulative incidence of relapse）也沒有顯著性差異。
（A） 基於VCR/DEX用藥頻次的累計複發率； （B） 基於口服甲氨蝶呤劑量的累計複發率； （C）四組AR患者的累計複發率
綜上，
本項研究結果表明，AR B-ALL患兒維持期降低化療/激素的用藥頻次，療效依然出色，同時還可減輕病人治療的負擔，改善生活質量。另一方面，維持期提高甲氨蝶呤的劑量無法進一步改善生存率。
目前，維持期每12週一次長春新鹼聯合地塞米松的治療方案已應用到新的COG B-ALL臨床試驗中，而提高生存率的研究重點將放在維持治療之前的階段。
如何在保證療效的前提下，減少遠期不良反應，減輕治療負擔是當今兒童癌症研究的重大研究課題之一。本研究結果對B-ALL及其他兒童癌症治療方案的最佳化有重要的借鑑意義。
撰文
責編
製作
排版 | Sheila 校對 | uu