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從國內外指南推薦，看MET 14號外顯子跳躍突變的檢測現狀。

作為國內指導非小細胞肺癌（NSCLC）診療的權威參考，中國臨床腫瘤學會（CSCO）NSCLC診療指南，既能夠用於指引臨床診療，也反映著肺癌治療研究的最新發展趨勢，廣大臨床工作者都對一年一度的指南更新高度關注。

最近，2022年版CSCO原發性NSCLC診療指南正式釋出，其中在NSCLC的分子分型部分，更新的最大亮點為：

基於針對MET突變的靶向藥在國內獲批上市，對不可手術III期及IV期患者非鱗癌組織標本，進行MET 14號外顯子跳躍突變的檢測，由II級推薦上調至I級推薦（3類證據）。

CSCO指南的這一更新，不僅結合了MET抑制劑在我國已經可用的最新進展，還與國外指南和共識的推薦基本接軌，凸顯出MET 14號外顯子跳躍突變這個罕見突變，在NSCLC靶向治療中地位的不斷上升。在指南更新的大背景下，有必要再度瞭解MET 14號外顯子跳躍突變的檢測方法和國內外指南推薦現狀，從而為患者選擇最合適的檢測方法，真正做到“精準治療、檢測先行”。

逐步成為“必檢基因”，

MET 14號外顯子跳躍突變檢測熱度升溫

在2021年版CSCO指南中，MET 14號外顯子跳躍突變檢測的推薦級別為II級，與MET擴增及BRAF V600E突變、KRAS突變等基因變異並列，屬於指南推薦的“可透過單基因檢測技術或二代測序技術（NGS）在腫瘤組織中進行檢測”的基因變異。而2022版CSCO指南的更新，將MET 14號外顯子跳躍突變的檢測推薦級別，提高到與EGFR突變、ALK融合、ROS1及RET融合相同。

圖1。2022年CSCO原發性NSCLC指南分子分型推薦

而在CSCO指南更新之前，2021年釋出的我國《非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南》已經率先行動，將MET 14號外顯子跳躍突變列為NSCLC患者的四種“必檢基因變異”之一（另外三種為EGFR、ALK、ROS1），且提出在實踐中可使用NGS等方法，對MET 14號外顯子跳躍突變及其它驅動基因變異同時檢測，也可單獨檢測其它驅動基因變異陰性的患者［1］。

酪氨酸激酶抑制劑（TKI）類靶向藥對MET 14號外顯子跳躍突變患者的良好療效，顯然是推動指南更新的重要因素。近期在歐洲肺癌大會（ELCC）上公佈的最新研究資料顯示，首個在我國獲批的MET-TKI創新藥賽沃替尼，治療MET 14號外顯子跳躍突變患者的中位總生存期（OS）可達12。5個月，且客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均較為優秀，提示了顯著的臨床獲益［2］。對MET 14號外顯子跳躍突變患者的靶向治療內容，也在2021年首次進入CSCO指南。此外，在II期VISION研究中，Tepotinib對MET14號外顯子跳躍突變NSCLC患者具有持久的臨床活性，總人群ORR為44。7%，安全性良好［9］。GLORY研究顯示，谷美替尼的總人群的ORR為60。9%，初治患者的ORR略好於經治患者，分別為66。7%和51。9%，展現了較好的臨床獲益［10］。相比之下，MET 14號外顯子跳躍突變在國外的檢測和靶向治療的發展更快。正所謂他山之石、可以攻玉，從當前國外指南和共識的推薦中，我們也可以獲得不少有用的參考。

目前對MET 14號外顯子跳躍突變檢測作出明確推薦的，主要有權威的美國國家綜合癌症網路（NCCN）NSCLC臨床實踐指南及日本肺癌學會（JLCS）相關指南。其中2022年最新版NCCN指南（2022。V3）推薦，MET 14號外顯子跳躍突變是轉移性非鱗NSCLC患者“最少應檢測”的生物標誌物之一，重要性與EGFR、ALK、ROS1等基因突變和PD-L1表達水平相同［3］；JLCS則由專門的生物標誌物委員會制定MET 14號外顯子跳躍突變檢測指南，全面介紹了MET 14號外顯子跳躍突變檢測及治療相關的多個問題［4］。

檢測MET 14號外顯子跳躍突變的重要性已經毋庸置疑，但廣大臨床工作者不僅應牢記應檢測的患者範圍，不同檢測方法的優劣、針對患者情況選擇適當的檢測手段，也同樣是需要了解和學習的。

檢測MET 14號外顯子跳躍突變，

在臨床實踐中該如何進行？

目前臨床中對MET 14號外顯子跳躍突變的檢測方法，主要是RNA-based NGS，基於RNA樣本的二代測序（NGS）或逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）兩種，它們可在RNA層面檢測缺失14號外顯子的mRNA；或以DNA-based NGS，基於DNA樣本的NGS法在DNA層面檢測組織或細胞學樣本中的基因變異。而在組織或細胞學樣本不可及時，以血漿液體活檢方式檢測ctDNA也可作為補充［1，5］。

不同檢測手段有著各自的優缺點，例如NGS可同時檢測MET 14號外顯子跳躍突變及其它驅動基因變異，在臨床中的應用較廣［1］，而且由於MET 14號外顯子跳躍突變一般與其它驅動基因互斥，即使患者MET 14號外顯子跳躍突變檢測結果為陰性，也有望檢出其它可靶向的基因並接受治療。但有研究顯示RNA-NGS檢測的準確度和突變檢出率高於DNA-NGS［6］，這可能與DNA-NGS檢測時的基因探針覆蓋範圍不夠有關。MET 14號外顯子跳躍突變在NSCLC中的突變頻率約為3%-4%，應儘量避免漏檢。

在NGS檢測不可及的情況下，使用RT-PCR法對MET 14號外顯子跳躍突變進行單基因檢測，也具有良好的特異性和敏感性，有研究專門驗證了RT-PCR法、Sanger測序兩種傳統檢測方法，與DNA/RNA-NGS檢測的一致性，發現RT-PCR法檢測的一致性相對更高［7］。

即使在醫療水平相對發達的美國，2013-2015年時按照NCCN指南推薦，全面檢測各項生物標誌物的NSCLC患者可能也只佔8%［8］。精準治療需要檢測先行鋪路，基於上述介紹的MET 14號外顯子跳躍突變檢測方法，臨床工作者有較充分的可選擇性，可根據不同患者需求匹配相應的檢測手段，儘量做到“應檢盡檢“。

現有資料顯示，MET 14號外顯子跳躍突變更多見於老年、女性、不吸菸，組織學型別為肺肉瘤樣癌的患者［5］，這類患者人群尤其需要更加重視該基因的檢測，不要漏檢。

總結：

MET 14號外顯子跳躍突變已成為NSCLC靶向治療中又一個炙手可熱的“罕見突變”，檢測手段和藥物治療都在快速發展，我國患者也已經有藥可用，從賽沃替尼等創新藥物的治療中顯著獲益，CSCO指南更新也順應這一發展趨勢，上調了MET 14號外顯子跳躍突變的檢測推薦級別，有助於讓臨床工作者和患者提高檢測意識，爭取更多靶向治療的機會。結合患者特點和檢測可及性，進一步最佳化檢測策略，也有助於真正落實“精準治療、檢測先行”的理念。

參考文獻：

［1］中華醫學會病理學分會，國家病理質控中心，中華醫學會腫瘤學分會肺癌學組，等。非小細胞肺癌分子病理檢測臨床實踐指南（2021版）［J］。中華病理學雜誌，2021，50（4）：323-332。

［2］Lu S，Fang J，Li X，et al。2MO Final OS results and subgroup analysis of savolitinib in patients with MET exon 14 skipping mutations（METex14+）NSCLC［J］。Annals of Oncology，2022，33（S2）：S27。

［3］NCCN Guidelines Version 3。2022，Non-Small Cell Lung Cancer。

［4］Yatabe Y，Goto K，Matsumoto S，et al。METex14 Skipping Testing Guidance for Lung Cancer Patients：The Guidance from the Biomarker Committee，the Japan Lung Cancer Society［J］。Haigan，2021，61（5）：361-370。

［5］Socinski M A，Pennell N A，Davies K D。MET Exon 14 Skipping Mutations in Non–Small-Cell Lung Cancer：An Overview of Biology，Clinical Outcomes，and Testing Considerations［J］。JCO Precision Oncology，2021，5：653-663。

［6］Subramanian J，Tawfik O。Detection of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer：overview and community perspective［J］。Expert Review of Anticancer Therapy，2021，21（8）：877-886。

［7］Kim E K，Kim K A，Lee C Y，et al。Molecular diagnostic assays and clinicopathologic implications of MET exon 14 skipping mutation in non–small-cell lung cancer［J］。Clinical Lung Cancer，2019，20（1）：e123-e132。

［8］Gutierrez M E，Choi K，Lanman R B，et al。Genomic profiling of advanced non–small cell lung cancer in community settings：gaps and opportunities［J］。Clinical Lung Cancer，2017，18（6）：651-659。

［9］。Xiuning Le，et，al。Tepotinib Efficacy and Safety in Patients with MET Exon 14 Skipping NSCLC：Outcomes in Patient Subgroups from the VISION Study with Relevance for Clinical Practice。Clin Cancer Res（2022）28（6）：1117–1126。

［10］。Shun Lu，Yongfeng Yu，Jianya Zhou，et al。Phase II study of SCC244 in NSCLC patients harboring MET exon 14 skipping（METex14）mutations（GLORY study）。2022 AACR。Abs CT034。

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