人類白細胞抗原B27(HLA-B27)與強直性脊柱炎有著密切的關係,早在20世紀60到70年代已經被發現。隨著檢驗技術的進展,HLA-B27檢查在臨床工作中逐漸在腰痛和關節痛患者中鋪開,甚至有醫生覺得HLA-B27即等同於強直性脊柱炎。後面逐漸發現,這個觀點是
錯誤
的。
強直性脊柱炎患者確實是HLA-B27陽性比較多,但也有少部分HLA-B27陰性的患者出現典型的強直性脊柱炎。反過來說,正常人群中也有一部分人是HLA-B27陽性卻終身不發病。出現上述現象的原因為何?此外,客觀而言,強直性脊柱炎患者確實是HLA-B27陽性的比較多,那HLA-B27基因所對應的蛋白,參與了強直性脊柱炎的發病麼?
HLA-B27是什麼?
HLA-B27是組織相容性複合體I類分子(MHC I),在有核細胞中均有表達,其編碼基因由8個外顯子及6個內含子組成,在人類第6號染色體的短臂上。HLA-B27蛋白是
由一條重鏈及微球蛋白組成
。
其中,重鏈是一個跨膜糖蛋白,主要由胞外區、跨膜區及胞內區三部分組成。其中,胞外區含一個特殊的抗原結合表位,能夠與抗原中絲氨酸對應的位置結合,這也是它與其它HLA-B類分子最主要的區別。HLA-B27透過與其配體的結合,參與相關訊號的傳導。
目前已經發現的HLA-B27的等位基因至少有60多個,其中,
HLA-B2704與HLA-B2705在強直性脊柱炎裡面較為常見
,而在正常人群中,則以HLA-B2706與HLA-B2709較為常見。而在我國體檢人群中進行調查,發現HLA-B2704、HLA-B2706及HLA-B2707在HLA-B27陽性人群中比較多見,特別是後兩者。這很好地解釋了,為什麼有些人HLA-B27陽性卻不發生強直性脊柱炎。
HLA-B27怎麼引起強直性脊柱炎?
雖然引起強直性脊柱炎發生的原因有很多,至少包括感染、創傷及吸菸等因素,但目前認為
遺傳因素
是導致強直性脊柱炎最重要的的原因。在遺傳因素中,HLA-B27又佔了極其重要的地位。
HLA-B27是一種MHC I類分子,而這類分子由三個非共價結合的多肽組成:一個高度多型性的重鏈,一個β2-微球蛋白輕鏈及一個由8到10個氨基酸殘基組成的寡聚多肽。這個複合體需要在內質網中組裝後轉運到細胞表面從而發揮作用。在缺少β2-微球蛋白時,重鏈會在內質網中發生錯誤摺疊或者降解。HLA-B27分子在內質網中表現出
錯誤摺疊並形成二聚體
多見。
此外,HLA-B27的重鏈與β2-微球蛋白的親和力較低,最終導致大量HLA-B27同源二聚體的形成。這些錯誤摺疊的HLA-B27肽鏈無法運輸到細胞膜上,致使在內質網中積聚,從而引發內質網的
應激反應,引起細胞的炎症反應
,並最終強直性脊柱炎的發病。
透過對轉基因小鼠模型的研究發現,HLA-B27肽鏈錯誤摺疊的
越多
,小鼠發生關節炎的機率就
越大
。另一方面,HLA-B2706和HLA-B2709基因對應的蛋白能相對較好地在內質網中完成摺疊與修飾後運輸到細胞膜,所以一定程度上解釋了為什麼不同的HLA-B27亞型與強直性脊柱炎的相關程度也不同。
雖然HLA-B27在強直性脊柱炎
診斷和預後判斷
有重要意義並在臨床工作中廣泛使用,但其背後的意義有待於深入。透過研究HLA-B27,希望未來能發現針對這個基因或者蛋白的治療強直性脊柱炎藥物,或者開發相應的治療手段避免疾病的發生。