至正二十六年（公元1366年）八月，此時的常遇春早已是副元帥，備受朱元璋信任倚重。這個月朱元璋以徐達、常遇春率軍征伐張士誠，經過了近十個月的戰場征伐，最終攻克平江城，張士誠戰死。而在平定張士誠之後；至正二十七年十月，徐達、常遇見又馬不停蹄的以二十五萬大軍，率軍北伐，目標元大都。

在洪武四年，一場大戰中常遇春單騎突入元軍陣營之中，一如當年的常山趙子龍一般，其勇無人能當，其勢無人能敵，也正是這一戰為明軍攻取元大都創造了絕佳的形勢。

隨後，一路披荊斬棘，所向披靡，八月二日，徐達、常遇春攻克大都。隨後又轉戰山西，與王保保大戰，平定山西。轉年三月，西征軍進軍陝西，而元順帝見機則又向北平反撲，局勢千鈞一髮，常遇春隨即與李文忠領兵馳援，馬不停蹄間追奔元軍千里，大勝。然後不做修整，又繼續開拔直取元上都開平，繳獲無數。

可就在開平大勝之後，洪武二年（1369年）七月七日，率師南歸的常遇春，卻在柳河川突然暴斃，年四十歲，而正是龍精虎猛的年齡，又是為何導致他會突然而亡呢？

常遇春與朱元璋乃是鳳陽老鄉，他更是少時習武，是一個典型的武痴，為了習武更是甘於打工。由是，也練就一身武藝外加一副好身板。面對元朝末年，社會動盪，民不聊生的慘況，他選擇落草為寇。後來在朱元璋攻打和州之時，他加入朱元璋的隊伍。而在採石磯之戰中，當面對南京城外的天險，元朝守軍蠻子海牙嚴陣以待，而朱元璋的大軍更是連連受挫。而常遇春則以小船，衝上岸邊，以萬夫不當之勇，如入無人之境，所向披靡，從此一戰成名，年僅25歲。

在鄱陽湖大戰中，元末第一猛將張定邊，一如趙雲一般，直驅朱元璋，眼看危機之下常遇春搭弓射箭，張定邊喪失戰鬥力。隨後的雙方交戰之中，常遇春更是身先士卒。朱元璋讚賞道“當百萬之眾勇敢先登，摧鋒陷陣，所向披靡，莫如副將軍遇春信矣哉。”可就是這樣一位馳騁疆場的將軍卻年僅40便溘然長逝。

許多人都把去世原因歸咎於因果。因為常遇春在攻打山東宜縣時，曾經大肆屠殺，一時間血流成河，更兼之常遇春脾氣火爆有殺降之過，所以遭受了天譴，才讓他“天道好輪迴，蒼天饒過誰”英年早逝，顯然這是一種迷信的說法，不足為信，更有甚者，還有人根據一本《龍光慈記》記載，乃是朱元璋曾經賞賜常遇春2個美女，但是常遇春卻惴惴不安，卻不成想只是讚美了一下侍女手臂漂亮，夫人便已經將其手臂砍下，而朱元璋聽聞，常遇春有懼內的毛病，便命人將常遇春之妻藍氏燉成肉湯，與之分享。常遇春聞聽，驚厥不已，便有了癲癇的毛病。且不說權威性，常遇春之妻藍氏乃是開國大將藍玉之姐，朱元璋又是何等聰明之人，又怎麼會挑起自己與身邊2員股肱之臣的矛盾。

事實上，在《明史》中記載，在開平大勝之後，常遇春便迅速率軍撤退，期間身披重鎧。又兼之一路跋山涉水，在宿營休整之時，本身身體便已經汗流浹背，他卻不管不管，不先行休息，而是自顧自的立刻將鎧甲脫下，也正是這樣看似一件小事，卻讓一代名將冷然交替之下染上了“卸甲風”——類似現在的中風症狀。征戰近二十載，將軍百戰，馬革裹屍，最終溘然長逝。

事後，朱元璋無比哀傷，作詩一首更是追封常遇春為開平王，贈諡號忠武，並將龍袍披在其身，配享太廟，陪葬明孝陵，可謂是為常遇春極盡人臣之榮光，可惜英雄已矣。