章武元年（221年）七月，在稱帝僅僅三個月後，蜀漢皇帝劉備就以替關羽報仇為由，揮兵征伐東吳。劉備親率蜀漢大軍一路勢如破竹佔領秭歸，又派侍中馬良爭取五奚蠻夷起兵協同蜀漢大軍作戰。孫權任命右護軍、鎮西將軍陸遜為大都督，統率東吳水陸各軍與蜀軍交戰。這時，劉備親率主力從秭歸進抵猇亭，蜀軍已深入吳境，從正月到六月，陸遜堅守不戰，破壞了劉備倚恃優勢兵力企求速戰速決的意圖，蜀軍將士逐漸鬥志渙散鬆懈。六月的江南正值酷暑時節，為避酷熱，劉備將軍營駐紮在深山密林裡，這一戰略上的疏忽使得陸遜看到了擊敗蜀軍的良機。不久後，陸遜乘夜突襲蜀軍營寨並順風放火，蜀軍大亂，劉備軍在此戰中幾乎全軍覆沒，陣亡數萬人，陸遜一戰成名。然而這樣一位智勇超群的名將最後卻因遭到猜忌被孫權逼死。

陸遜，字伯言，出身東吳官宦世家，初入孫權幕府。歷任海昌屯田都尉、定威校尉等職，因屢次率軍平定各地山賊作亂而被孫權器重，並將哥哥孫策的女兒嫁給陸遜為妻，之後更任命他為身側的帳下右部督，統領帳下親衛部隊。陸遜真正的展露頭角是在智取荊州上。呂蒙裝病，由陸遜代守陸口，此舉致使大意的關羽不再防備江東並將荊州大部分兵馬調走，呂蒙率軍白衣渡江，兵不血刃，奪取了荊州。而陸遜也因前後斬獲招納關羽軍數萬人之功而被孫權拜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州。在之後的夷陵之戰中，陸遜更是以火攻大破蜀軍，火燒連營四十餘寨，蜀漢軍死傷數萬人，劉備僅率少數殘兵逃到白帝城並病死城中。此戰之後，孫權和陸遜這對君臣正式進入了蜜月期，凡吳、蜀關係處理，孫權都令陸遜與諸葛亮通訊，甚至為了方便，刻了自己的玉璽放在陸遜的住所，君臣間相互信任到如此程度。

黃武七年（228年）八月，孫權拜陸遜為大都督、假黃鉞，令陸遜統領六師而攝行王事。孫權親自執鞭為陸遜在前開路，令百官朝陸遜下跪，陸遜儼然成了東吳的擎天之柱。在之後的石亭大戰中，陸遜率軍大敗魏軍，擒斬一萬餘人，繳獲軍資器械無數，魏大司馬曹休不久便因氣憤發病而死。據《吳書》記載，石亭之戰後，陸遜回鎮荊州，孫權對他榮寵萬分。贈送自己的車蓋給他，脫下裙帽和腰帶親自給陸遜戴上，當時凡是賞賜給陸遜的，都是御用珍品，沒有哪個人能與陸遜相比。然而物極必反，建立如此多的功勳，獲得如此多榮寵的陸遜在孫權晚年卻捲入了立嗣之爭。

赤烏三年（241年），太子孫登去世，孫權的第三子孫和被立為太子。但自赤烏五年（242年）起，因孫權在立儲之事上反覆無常，太子孫和及魯王孫霸之間因儲君問題產生了極大矛盾，朝中大臣亦分為兩派分別支援太子和魯王，陸遜、顧譚、吾粲、諸葛恪等都支援太子。赤烏七年（244年）正月，孫權在前任丞相顧雍死後，任命陸遜為丞相。雖然任命了陸遜為丞相，但陸遜在立儲之爭上的表現卻讓孫權這位皇帝猜忌日重，他既不聽從陸遜屢求保安太子、黜降魯王之諫，又相繼流放陸遜外甥顧譚、顧承、姚信，太傅吾粲因幾次與陸遜通訊，被下獄處死。孫權更“累遣中使責讓遜”，使其“憤恚致卒”，逼死了陸遜。陸遜於赤烏八年（245年）二月含恨而亡，終年六十三歲，追諡昭侯，其子陸抗襲爵江陵侯。

孫權之所以逼死陸遜，決不只是因陸遜維護太子的問題，主要癥結在於孫權認為陸遜對其統治已構成威脅。陸遜一直鎮守武昌，位高權重，聲望至隆。上自太子孫登，下至步騭、潘浚、朱據等朝臣將領都與陸遜交好，功高震主，自然為孫權所畏忌。加上娶了孫策之女為妻（早年是為了以此籠絡，晚年卻成了催命符），而孫權的江東基業本來是從兄長孫策手中繼承來的，孫權害怕之後陸遜會藉著這樣的關係來擁立孫策之子爭奪大位。陸遜之才更是讓晚年的孫權擔心身後之事，怕之後的嗣主駕馭不了朝中親黨眾多的陸遜，陸遜不死，孤不得安。在逼死遜之前，孫權先是剪除其朝中親黨，在其死後更是升任諸葛恪為大將軍，假節，駐武昌，並代替陸遜領荊州事。赤烏十三年（250年），孫權廢孫和，賜死孫霸，並於同年十一月改立孫亮為太子。