沈一貫的父親是著名詩人沈明臣，家學薰陶，良好的教育讓沈一貫學識出眾。三十八歲的時候，中隆慶二年進士，入翰林院選庶吉士，後又授檢討。

萬曆二年，沈一貫受命為會試考官，後又任翰林院編修和經筵講官等職。張居正當政的時候，因為上書討論忠孝而被張居正認為是在嘲諷自己，於是被閒置不用。張居正當政之時，遇雙親去世，因為改革執政而奪情，未如常守孝，成為其人一缺陷。

這麼一走，一直等到張居正去世之後，才得以重新回到朝廷，擔任左春坊左中允兼翰林院編修的職位。此後又為侍讀學士、右春坊右諭德、吏部左侍郎兼侍讀學士等。到萬曆十二年的時候，升任詹事府少詹事。這一段時間，曾兼任翰林院侍讀學士，教習新任庶吉士，成為郭正域的老師。郭正域這個人，在沈一貫後半期政治生涯中存在感十分強。

萬曆二十二年，沈一貫被任命為南京禮部尚書，從此開啟了他平步青雲的為官道路。升任尚書不久，又為正史副總裁，次年以東閣大學士的身份參預機務

沈一貫這個東閣大學士來的比較戲劇性，當時和他一起受到推薦的有前任首輔王家屏。本來大家都以為王家屏入內閣是妥妥的事兒，但是卻沒有料到當時皇帝討厭王家屏。甚至還因為王家屏正事兒責問當時的尚書陳有年。

在陳有年受到牽連隱退之後，王家屏自然就不在推薦之列。正好沈一貫前面因為得罪張居正， 所以很長時間都閒置在家，所以聲名比較好。於是大家就一致推薦沈一貫入閣，輔佐皇帝處理軍國大事。

沈一貫雖然閒置在家中數年，但是卻十分的圓滑機智，心中謀略萬千。所以等到他入閣之後，內閣很是興起了一番腥風血雨。

與沈一貫一同入閣的還有沈鯉，而在前任首輔申時行離任的時候，曾經給沈一貫留下一封書信，讓他小心沈鯉，所以沈一貫入閣之後便與沈鯉不和。

申時行離任之後，繼任之人是趙志皋。趙志皋擔任首輔之時，已經七十歲了，所以為人處世方面免不了比較柔和。這種性格入閣，雖然一定程度上能減少臣僚獲罪人數，但是相應的難免會叫人看輕。

沈一貫性子比較急，為人比較霸道懂鑽研。所以在入閣之後，先將公然頂撞他的著名言官袁可立尋端罷官，後又多次與沈鯉對上。最終他還一首建起了浙黨班底，成為與閹黨、東林黨二黨三黨並立的強大黨派，開起了萬曆年間黨派鬥爭。

萬曆二十九年，沈一貫出任內閣首輔的位置。在沈一貫的帶領下，浙黨與閹黨相互唱和，排擠東林黨人氏，最終帶領浙黨派系之人，獲得了黨派鬥爭的勝利。他本人在這段時間裡，不僅受到皇帝重用，甚至於像是穿了防護鎧甲一樣，不論誰來懟他，他都毫髮無傷。

後來還是因為他本人氣憤受到彈劾的次數過多，自己選擇了請退，這才從首輔的位置上下來。而且他請退之後，還順道將沈鯉也一起給帶走了。

萬曆四十四年，沈一貫在回到家鄉十年後去世，追贈太傅，上諡號“文恭”。在回家養老的時間裡，沈一貫也沒過上清閒的日子，屢次遭人彈劾，甚至於其家鄉之人也受到誤解和詆譭。