單雄信武力過人，與徐世績是好朋友，兩人發誓同生共死。大業九年的時候，翟讓在瓦崗寨起義反隋，拉動了一批勢力。

徐世績和單雄信聽到這個訊息之後，前往投靠。徐世績有計謀，單雄信有武力，投靠瓦崗寨之後，徐世績建議翟讓攻打滎陽、梁郡二郡。戰勝之後，瓦崗的勢力發展到萬餘人。

也是這一年，跟隨楊玄感一起反對隋朝的李密，戰敗投奔瓦崗。徐世績和王伯當都認為，李密更適合擔任瓦崗寨的首領，所以勸說翟讓將首領之位讓給李密。

李密接受瓦崗之主後，自稱魏公，封翟讓為司徒，單雄信為左武候大將軍，徐世績為右武候大將軍。

瓦崗後來與王世充對上，雙方互有勝敗。當時翟讓的心腹，勸說翟讓重奪大權。當時翟讓拒絕了，但是此事被李密知道，於是李密就想將翟讓剷除。

正好當時王世充率兵前來進攻，李密就派翟讓前去抵擋王世充。此戰大敗，翟讓深陷重圍。李密率精兵前去救援，將翟讓救出。

翟讓心裡感激，於是設宴款待，李密送給翟讓一張大弓。暗中吩咐人，在翟讓看弓箭的時候，將他砍死。

翟讓被殺之後，徐世績也別亂兵砍死。如此情況之下，單雄信只能磕頭求饒，保住自己的性命。

李密將單雄信放了，當時房彥藻勸說李密將單雄信給殺了，認為他不會輕易臣服。李密卻愛惜單雄信的才能，沒有同意。

唐武德元年，宇文化及殺隋煬帝，拉扯起反隋大旗。李密和王世充聯合，共同進攻宇文化及。等到宇文化及被擊敗之後，雙方聯盟撕毀。王世充率兵前倆進攻，李密留王伯當留守，自己率軍前往迎擊。

雖然戰爭很長一段時間，都是互有勝負，但是最終還是瓦崗寨受損。李密被擊敗之後，單雄信投靠王世充，其他人則大部分投靠李唐。

武德三年，李世民率兵進攻洛陽。單雄信等將領率兵對抗，單雄信縱馬前來取李世民人頭，雖然最後失敗了，但是卻被李世民記在心裡。

王世充舉城投降之後，單雄信等將領別李世民下令斬殺。王世充為單雄信求情，李世民不聽。於是王世充割下自己的肉，讓單雄信吃下，表示自己不忘當初的誓言，單雄信死後，一定會照顧他的家人。

單雄信吞下肉之後，就被斬頭！