▎藥明

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反義寡核苷酸（ASO）療法透過在基因水平抑制致病蛋白或者非編碼RNA的生成，具有治療多種神經退行性疾病的潛力。然而，

將足夠水平的ASO遞送到中樞神經系統（CNS）是一個難題，因為ASO不能夠有效穿越血腦屏障。

治療CNS疾病的ASO通常需要透過鞘內注射才能夠有效遞送，為患者接受治療帶來很大不便。

日前，東京醫科齒科大學（TMDU）、Ionis Pharmaceuticals、和武田（Takeda）公司的研究人員合作，

發現了將皮下或者靜脈注射的ASO穿過血腦屏障，遞送到中樞神經系統的新方法。

研究人員表示，這一突破有望給神經退行性疾病的治療帶來變革。這項研究發表在

Nature Biotechnology

上。

通常，只有分子量小於450 Da的疏水性分子才能夠穿越血腦屏障。為了改進ASO療法的血腦屏障滲透性，研究人員合成和評估了14種親脂性偶聯分子。最終發現，

將膽固醇偶聯在由DNA和RNA構成的異源雙鏈寡核苷酸（heteroduplex oligonucleotides，HDOs）上，在小鼠或大鼠實驗中，能夠透過皮下或者靜脈注射，有效敲低大腦中的靶點基因的表達。

實驗結果顯示，這種偶聯膽固醇的HDOs能夠在大腦、脊柱和外周組織中廣泛分佈，

在CNS中最多可以將接受評估的四種靶點基因表達水平抑制90%。

▲能夠穿越血腦屏障的HDOs（BBB-HDOs）顯著抑制大腦皮層的靶點基因表達（圖片來源：Credit： Department of Neurology and Neurological Science，TMDU）

而且，研究團隊進一步證明，

這種HDOs穿越血腦屏障的能力並沒有造成血腦屏障本身完整性的下降。

“我們穿越血腦屏障遞送ASO的創新技術平臺可能為治療神經退行性疾病帶來革命性的改變。”資深作者，TMDU神經病和神經科學系的Takanori Yokota博士說，“下一步，我們將進一步確定最佳化遞送ASO療法進入CNS的特定分子通路。”

參考資料：

［1］ From blood to brain： Delivering nucleic acid therapy to the central nervous system。 Retrieved August 14， 2021， from https：//medicalxpress。com/news/2021-08-blood-brain-nucleic-acid-therapy。html

［2］ Nagata et al。， （2021）。 Cholesterol-functionalized DNA/RNA heteroduplexes cross the blood–brain barrier and knock down genes in the rodent CNS。 Nature Biotechnology， https：//doi。org/10。1038/s41587-021-00972-x

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