編者按

中國是世界肝癌發病率最高的國家，全世界每年新發肝癌一半以上的病例在我國。目前手術仍是肝癌患者獲得長期生存的主要手段，但即便是根治性切除，5年內仍有60%～70％的患者會出現轉移和復發。這也是影響患者術後長期生存的主要原因。因此，全面深刻認識肝癌轉移復發的內在機制，已成為進一步改善肝癌治療療效，提高患者總體生存率的關鍵課題。2022年8月12～14日，在第十二屆亞太原發性肝癌專家會議（APPLE2022）上，

復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士團隊報告了早期複發性肝癌相關的腫瘤生態系統特徵

，引起了廣泛關注。本刊特邀報告人樊嘉院士團隊孫雲帆博士針對該項研究進行撰文介紹。

在腫瘤的發生、發展、復發轉移的過程中，腫瘤細胞都處在一個多組分的生態系統中。腫瘤生態系統是由腫瘤細胞、免疫細胞、成纖維細胞、內皮細胞等及其產物構成，是腫瘤發生、發展的“土壤”，對腫瘤生物學特性的形成和演進具有十分重要的影響。其中，腫瘤浸潤免疫細胞、免疫調節細胞及其相關因子組成的免疫微環境是腫瘤生態系統的重要組成部分，被稱為腫瘤的“第七大標誌性特徵”。

越來越多的證據表明，腫瘤免疫微環境對腫瘤的發生發展發揮著重要的作用。腫瘤區域性的免疫調節細胞和抑制因子除了可以抑制抗腫瘤免疫反應的啟動及效應外，還可以直接作用於腫瘤細胞，促進其生長、增強其侵襲轉移的潛能。因此，

探尋靶向免疫微環境的治療方法可能為肝癌轉移復發的防治提供新策略。

近來，著名雜誌

Cell

上刊發的兩篇文章從單細胞水平揭示了原發性肝癌的免疫微環境構成及其特徵。然而，肝癌切除術後的複發性肝癌免疫微環境的組成、特徵及其相關機制目前仍然是未知的。鑑於此，

樊嘉院士帶領團隊運用單細胞全長RNA測序技術，對原發肝癌和早期復發肝癌的腫瘤生態系統做了系統性的觀察，主要科學發現可以概括為以下四點：

01

首次揭示肝癌原發病灶與早期復發病灶的免疫微環境存在顯著差異

與肝癌原發病灶相比，早期復發病灶中浸潤更多的樹突狀細胞（DC）和CD8+T細胞，而起免疫抑制作用的調節性T細胞浸潤更少，提示早期復發肝癌的免疫逃逸機制有別於肝癌原發灶。

02

發現早期復發肝癌導致免疫監視失效的特徵性T細胞亞群——

CD161+CD8+T

細胞

早期復發肝癌中浸潤的CD8+T細胞特異性表達CD161分子，具有固有免疫樣、低細胞毒、低克隆擴增和記憶性的表型。早期復發瘤內的CD161+CD8+T細胞數增多與術後預後不良顯著相關。早期復發肝癌大量浸潤的CD161+CD8+T細胞處於未啟用狀態，導致免疫監視失效，是肝癌術後早期復發的重要原因之一。進一步分析早期復發肝癌細胞和CD8+T細胞的克隆起源，我們發現早期復發肝癌細胞來源於原發肝癌的子克隆，而超過一半的早期復發肝癌的CD8+T細胞與原發肝癌CD8+T細胞源於同一克隆。這一發現揭示了為什麼早期復發肝癌細胞不能被具有記憶性的CD161+CD8+T細胞識別的原因。

03

發現早期復發肝癌具有更強的免疫逃逸分子特徵

復發肝癌細胞的免疫逃逸訊號通路普遍啟用，而原發肝癌細胞主要是增殖相關訊號通路活化。復發肝癌細胞上調多種免疫逃逸分子的表達，例如CD47、PD-L1、CTLA4等。

04

證實早期復發肝癌細胞透過PD-L1阻斷DC抗原遞呈，實施免疫逃逸

配體受體互作分析表明，復發肝癌細胞PD-L1與DC的CD80分子互作相關性最為顯著。由於PD-L1與DC表面CD80結合的親和力高於CD8+T細胞表面CD28分子與DC表面CD80結合的親和力，即當PD-L1和CD28同時存在時，CD80優先結合PD-L1。這將導致DC對CD8+T細胞的共刺激訊號被競爭性抑制，進而阻斷了抗原遞呈過程，抑制CD8+T細胞的活化。形象地說，原本執行教育CD8+T細胞功能的DC被複發腫瘤細胞“黑化”，導致其無法被有效啟用執行殺傷的功能。

小 結

近年來，免疫治療藥物（如PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑和CTLA-4抑制劑等）的臨床應用為肝癌患者帶來了福音。然而，最新研究顯示，腫瘤內的免疫微環境是影響免疫治療療效的關鍵因素之一。本研究從單細胞水平系統解析了肝癌原發和復發腫瘤的免疫微環境差異，揭示了早期復發肝癌特徵性免疫圖譜和免疫逃逸機制，為進一步提升肝癌免疫治療的療效、尋找有效肝癌復發轉移防治新策略提供更多理論依據和實驗證據。

專家簡介

孫雲帆

復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科副研究員、主治醫師，醫學博士，師從樊嘉院士，國家自然科學基金優秀青年基金獲得者。致力於肝癌轉移復發的機制和臨床轉化研究。以第一作者或共一作者在SCI期刊發表論文16篇，總影響因子213，其中刊登在影響因子>10分的期刊上的論文共7篇，如Cell（第一作者），

Nature Communications，Hepatology，Clinical Cancer Research

等。發表SCI論文總他引1964次，最高單篇他引357次，ESI top1% 高被引論文2篇。

作為團隊骨幹研發了迴圈腫瘤細胞（circulating tumor cell，CTC）檢測新技術，已獲得國家發明專利7項，全部實現產業轉化，轉化金額3000萬，建立了基於CTC檢測的肝癌轉移復發預警新方案，並作為主要成果獲2021年國家科技進步獎二等獎（第四完成人）、2019年上海市科技進步一等獎（第四完成人）和2019年華夏醫學科技獎一等獎（第四完成人），2021年復旦大學十大醫務青年。2018年歐洲肝病協會（EASL）和腫瘤協會（ESMO）授予Merit Award。2012、2014年兩次被國際肝癌協會授予青年學者獎（每年全球僅4人，ILCA歷史上唯一兩次獲此榮譽）。